黑色素瘤 2 中缺失; AIM2

HGNC 批准的基因符号：AIM2

细胞遗传学位置：1q23.1-q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:159,055,051-159,147,132（来自 NCBI）

▼ 说明

AIM2 是一种细胞内 DNA 传感器，参与促炎细胞因子的产生（Yan et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

恶性黑色素瘤中最常见的染色体改变包括 1 号或 6 号染色体上的易位和缺失（参见 AIM1；601797）。DeYoung 等人使用消减 cDNA 选择来鉴定仅在染色体抑制的黑色素瘤细胞系中表达的新 cDNA（1997）分离出一种新的 cDNA，他们将其命名为 AIM2。AIM2 编码推导的 344 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质包含与干扰素诱导基因（例如，IFI16、147586 和 MNDA、159553）共享的约 200 个氨基酸的保守序列结构域以及酪氨酸激酶磷酸化位点。Northern 印迹分析揭示了脾脏、小肠和外周血白细胞中 2 kb AIM2 转录物的表达，以及睾丸中稍大的转录物的表达。

乔贝等人（2000）发现AIM2在兔网织红细胞裂解物中体外转录/翻译或在鼠上皮细胞系中转染后表达为39-kD蛋白质。细胞分级显示 AIM2 主要定位于转染小鼠细胞的细胞质。

▼ 测绘

作者：FISH，DeYoung 等人（1997）将 AIM2 基因定位到染色体 1q22，IFI16 和 MNDA 也位于此处。

▼ 基因功能

德扬等人（1997）发现 AIM2 的过度表达逆转了黑色素瘤细胞系的致瘤表型。IFNG（147570）诱导 HL60 细胞系中 AIM2 的表达。

乔贝等人（2000）发现 AIM2 过度表达会阻碍小鼠成纤维细胞的增殖。AIM2 结合小鼠 p202，其没有人类直向同源物，并且结合需要 p202 的 N 端二聚化基序。乔贝等人（2000）得出结论，AIM2可能发挥干扰素的生长抑制作用。

费尔南德斯-阿尔内姆里等人（2009）证明 AIM2 是一种干扰素诱导型 HIN200 家族成员，通过其 C 端寡核苷酸/寡糖结合结构域感知细胞质 DNA，并通过其 N 端 Pyrin 结构域与 ASC（含有 CARD 的凋亡相关斑点样蛋白；606838）相互作用，从而激活半胱天冬酶-1（147678）。AIM2 与 ASC 的相互作用还会导致 ASC 焦亡体的形成，从而诱导含有半胱天冬酶-1 的细胞发生焦亡细胞死亡。通过短干扰RNA敲低AIM2可减少人和小鼠巨噬细胞中细胞质DNA对炎症小体/焦亡体的激活，而AIM2在无反应人胚胎肾293T细胞系中的稳定表达赋予对细胞质DNA的反应性。费尔南德斯-阿尔内姆里等人。

Hornung 等人使用小鼠和人类细胞（2009）鉴定出 PYHIN（含有吡啶和 HIN 结构域的蛋白）家族成员 AIM2 是细胞质 DNA 的受体，可调节半胱天冬酶-1。AIM2 的 HIN200 结构域与 DNA 结合，而 Pyrin 结构域（但不是其他 PYHIN 家族成员的结构域）与接头分子 ASC 结合以激活 NF-κ-B（参见 164011）和半胱天冬酶-1。Aim2 的敲低会消除响应细胞质双链 DNA 和双链 DNA 牛痘病毒的半胱天冬酶-1 激活。霍农等人（2009）得出的结论是，总的来说，他们的观察结果将 AIM2 确定为细胞质 DNA 的新受体，它与配体和 ASC 形成炎性小体以激活半胱天冬酶-1。

NLRC4（606831）和 NLRP3（606416）可在胞质溶胶中检测到单核细胞增多性李斯特菌，从而诱导炎症小体的组装。炎性体作为 CASP1 激活的平台，介导 IL1B（147720）和 IL18（600953）前体的加工和分泌。Warren 等人利用生化和遗传学方法（2010）将 AIM2 确定为单核细胞增多性李斯特菌及其 DNA 的第三种炎症小体检测器。

胡等人（2016）表明，缺乏双链 DNA 传感器 AIM2 的小鼠可以免受全身辐射引起的胃肠道综合征和全身辐射引起的造血衰竭的影响。AIM2 介导肠上皮细胞和骨髓细胞的半胱天冬酶-1 依赖性死亡，以响应电离辐射和化疗药物引起的双链 DNA 断裂。从机制上讲，胡等人（2016）发现 AIM2 感知细胞核中辐射诱导的 DNA 损伤，从而介导炎症小体激活和细胞死亡。

奈克等人（2017）报道了对急性炎症的长期记忆，使小鼠上皮干细胞（EpSC）能够在随后的组织损伤后加速屏障恢复。这种功能性适应不需要皮肤巨噬细胞或 T 细胞。相反，EpSC 维持由主要刺激激活的关键应激反应基因的染色体可及性。在第二次挑战后，这些域控制的基因会快速转录。为这种记忆提供燃料的是 Aim2，它编码炎症小体的激活剂。Aim2 或其下游效应子半胱天冬酶-1（147678）和 interleukin-1-β（147720）的缺失会消除 EpSC 回忆炎症的能力。尽管 EpSC 通过增强对后续压力源的反应而受益于炎症调节，

严等人（2018）表明，与对照组相比，Aim2 -/- 小鼠的分枝杆菌感染可交互诱导过度反应的 IFN-β（147640）和抑制的 IFN-γ 反应，导致更高的感染负担和更严重的病理学。此外，Aim2缺陷增强了卡介苗（BCG）感染或骨髓源性树突状细胞和骨髓源性巨噬细胞中各种DNA形式刺激后I型IFN信号传导的产生，表明Aim2炎症体信号传导途径在刺激过程中抑制I型IFN信号传导的产生。进一步研究表明，这种对 IFN-β 诱导的抑制依赖于 Sting（612374）途径中下游 Aim2 炎性体信号传导，因为激活形式的 Asc 与 Sting 相互作用。Sting 的 N 端跨膜结构域或 CTT 结构域是与 Asc 相互作用所必需的。Asc 和 Sting 的相互作用阻碍了 Sting 与 Tbk1（604834）的关联，导致响应刺激而抑制 IFN-β 的产生。

拉默特等人（2020）表明 AIM2 炎症小体有助于正常的大脑发育，而这种基因毒性应激免疫传感器的破坏会导致行为异常。在感染过程中，AIM2 炎症小体响应双链 DNA 损伤而激活，触发细胞因子的产生以及gasdermin-D（GSDMD; 617042）介导的细胞死亡形式，即细胞焦亡。拉默特等人（2020）观察到神经发育过程中 AIM2 炎症小体的显着激活，并发现这种 DNA 损伤传感器的缺陷导致小鼠出现焦虑相关行为。此外，他们还表明，AIM2 炎症小体特别是通过调节gasdermin-D 来促进中枢神经系统（CNS）稳态，而不是通过其参与细胞因子 IL1（参见 147760）和/或 IL18（600953）的产生。Lammert 等人与这种基因组应激传感器在清除基因受损的中枢神经系统细胞中的作用一致（2020）发现，有缺陷的 AIM2 炎性体信号传导导致对 DNA 损伤诱导剂的反应和神经发育过程中的神经细胞死亡减少。此外，AIM2的突变导致神经元中DNA损伤过度积累，以及融入成人大脑的神经元数量增加。拉默特等人（2020）的结论是，他们的研究结果表明，炎症小体通过其在去除基因受损细胞中的作用，在建立正确形成的中枢神经系统中发挥着关键作用。Lammert 等人与这种基因组应激传感器在清除基因受损的中枢神经系统细胞中的作用一致（2020）发现，有缺陷的 AIM2 炎性体信号传导导致对 DNA 损伤诱导剂的反应和神经发育过程中的神经细胞死亡减少。此外，AIM2的突变导致神经元中DNA损伤过度积累，以及融入成人大脑的神经元数量增加。拉默特等人（2020）的结论是，他们的研究结果表明，炎症小体通过其在去除基因受损细胞中的作用，在建立正确形成的中枢神经系统中发挥着关键作用。Lammert 等人与这种基因组应激传感器在清除基因受损的中枢神经系统细胞中的作用一致（2020）发现，有缺陷的 AIM2 炎性体信号传导导致对 DNA 损伤诱导剂的反应和神经发育过程中的神经细胞死亡减少。此外，AIM2的突变导致神经元中DNA损伤过度积累，以及融入成人大脑的神经元数量增加。拉默特等人（2020）的结论是，他们的研究结果表明，炎症小体通过其在去除基因受损细胞中的作用，在建立正确形成的中枢神经系统中发挥着关键作用（2020）发现，有缺陷的 AIM2 炎性体信号传导导致对 DNA 损伤诱导剂的反应和神经发育过程中的神经细胞死亡减少。此外，AIM2的突变导致神经元中DNA损伤过度积累，以及融入成人大脑的神经元数量增加。拉默特等人（2020）的结论是，他们的研究结果表明，炎症小体通过其在去除基因受损细胞中的作用，在建立正确形成的中枢神经系统中发挥着关键作用（2020）发现，有缺陷的 AIM2 炎性体信号传导导致对 DNA 损伤诱导剂的反应和神经发育过程中的神经细胞死亡减少。此外，AIM2的突变导致神经元中DNA损伤过度积累，以及融入成人大脑的神经元数量增加。拉默特等人（2020）的结论是，他们的研究结果表明，炎症小体通过其在去除基因受损细胞中的作用，在建立正确形成的中枢神经系统中发挥着关键作用。