乳糜微粒滞留病; CMRD
- 安德森病; 和德
- 肠道脂质转移缺陷
- 肠细胞中载脂蛋白 B 样蛋白积聚导致低β脂蛋白血症
乳糜微粒滞留病(CMRD)(也称为安德森病)是由染色体 5q31 上 SAR1B 基因(607690) 的纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
乳糜微粒滞留病是一种严重脂肪吸收不良的常染色体隐性遗传疾病,与婴儿期发育迟缓有关(Dannoura 等,1999)。
▼ 临床特征
安德森等人(1961),拉米等人(1967)和西尔弗伯格等人(1968) 描述了患有严重脂肪泻的婴儿。提示肠道脂质转移缺陷和乳糜微粒形成失败,类似于在无β脂蛋白血症中观察到的情况(200100)。然而,安德森病既没有出现棘红细胞增多症,也没有出现神经眼症状。
布马等人(1986) 描述了 5 个家族的 7 例安德森病病例(3 名年轻人和 4 名儿童)。其中几名患者是阿尔及利亚裔。所有儿童均在儿童时期出现严重腹泻,并有不同程度的生长迟缓。通过在小肠活检中发现富含脂肪的肠上皮细胞来确定诊断。遗传模式与常染色体隐性遗传一致。禁食过夜后从患者肠道活检中分离出的肠细胞显示出大量脂肪滴,如无β脂蛋白血症。肠上皮细胞的免疫酶染色显示大量物质与载脂蛋白 B(107730) 多克隆抗血清和 B48 单克隆抗体发生反应。
罗伊等人(1987) 以及 Kane 和 Havel(1989) 描述了乳糜微粒滞留病。罗伊等人(1987) 报道了 8 名受影响的婴儿,并将该疾病与无β脂蛋白血症区分开来。其中一名患者患有轻度棘红细胞增多症,三名十几岁的患者患有轻度周围神经病变,伴有深部腱反射减弱或缺失,振动感减弱,以及明确或边缘性智力低下。所有患者都表现出严重的生长迟缓、脂肪泻和营养不良,其中 3 人出现低蛋白血症,5 人血浆维生素 E 水平低至无法检测到。虽然没有人患有色素性视网膜炎,但有些人表现出轻微的色觉缺陷。
内梅特等人(1995) 描述了 2 名同胞患有脂肪吸收不良和空肠乳糜微粒滞留。研究了患者及其一级亲属的血浆脂蛋白。患者是一名14岁的女孩和她8岁的弟弟。与健康对照组相比,他们的血浆总胆固醇、HDL 和 LDL 胆固醇以及载脂蛋白 AI(107680) 和 B 的空腹血浆浓度均较低。口服脂肪负荷后,未观察到血浆脂蛋白水平或可检测到的载脂蛋白 B-48 增加。对禁食期间和餐后 1 小时获得的空肠活检标本的组织学研究显示严重的脂肪变性,并且通过电子显微镜观察到从内质网到高尔基体的乳糜微粒分泌明显受阻。肝活检标本显示中度脂肪变性和与肠上皮细胞相似的超微结构变化。一位健康的姐妹血浆脂蛋白模式正常,并且在口腔脂肪负荷后血浆甘油三酯水平升高,并且存在载脂蛋白 B-48。父母双方的血浆总胆固醇水平均正常,但 HDL 胆固醇和载脂蛋白 AI 的空腹浓度明显降低。内梅特等人(1995) 表明,至少在这个家族中,血浆载脂蛋白 AI 水平的测定可能有助于杂合子的鉴定。但明显降低了 HDL 胆固醇和载脂蛋白 AI 的空腹浓度。内梅特等人(1995) 表明,至少在这个家族中,血浆载脂蛋白 AI 水平的测定可能有助于杂合子的鉴定。但明显降低了 HDL 胆固醇和载脂蛋白 AI 的空腹浓度。内梅特等人(1995) 表明,至少在这个家族中,血浆载脂蛋白 AI 水平的测定可能有助于杂合子的鉴定。
临床变异性
阿古利亚等人(2000) 描述了 2 名意大利兄弟,年龄分别为 19 岁和 12 ,临床诊断为 Marinesco-Sjogren 综合征(MSS; 248800)。他们的血清维生素 E 浓度也非常低,并且不存在餐后乳糜微粒。排除了伴有单纯维生素 E 缺乏的共济失调(277460)、无β脂蛋白血症和低β脂蛋白血症(605019)。肠粘膜电子显微镜检查结果与乳糜微粒滞留病一致。阿古利亚等人(2000) 假设 CMRD 和 MSS 都与乳糜微粒组装或分泌至关重要的基因缺陷有关。在阿古利亚等人报道的兄弟中(2000),琼斯等人(2003) 发现了 SAR1B 基因(607690.0006) 中的一个突变,该突变导致 CMRD,Annesi 等人(2007) 发现了 SIL1 基因(608005.0004) 中的一个突变,该突变导致 MSS。研究结果表明,患者患有两种不同的疾病,这是由于两种不同基因的突变造成的,而不是单一基因的缺陷导致这两种疾病。
▼ 其他特点
西尔万等人(2008) 报道了 8 名年龄在 13 至 39 岁之间的 CMRD 患者血清肌酸激酶升高。两名患者有轻微的临床症状,提示机械性肌肉过敏,但没有人出现明显的肌肉无力。一名 38 岁女性的 CK-MB 升高,但没有心脏功能障碍的证据。一名 35 岁女性血清 CK-MB 正常,但心脏射血分数降低。
▼ 遗传
拉米等人(1967) 报道了 2 名受影响的兄弟,Silverberg 等人(1968)指出父母有血缘关系,两者都表明常染色体隐性遗传。
▼ 发病机制
Levy 等人通过对 CMRD 患者小肠外植体进行体外研究(1987) 发现 apoB-48 蛋白质合成正常,但糖基化存在缺陷。作者假设糖基化缺陷导致乳糜微粒的形成和分泌缺陷。
丹努拉等人(1999) 研究了来自 7 个无关的北非血统家庭的 8 名安德森病患者,他们接受低脂饮食治疗后。肠道活检的脂质负荷仍然存在,但负荷的模式和程度因患者而异。电子显微镜显示膜结合区室中存在脂蛋白样颗粒,其密度和平均直径通常明显大于正常喂养的受试者。还有直径高达 7,043 nm 且未被膜包围的大脂质颗粒。很少在细胞间隙中观察到脂蛋白样颗粒。所有这些变化都可以在所有患者中看到。肠器官培养显示载脂蛋白 B 和载脂蛋白 A-IV(APOA4; 107690) 的合成具有明显正常的分子量,并且少量以脂质结合形式分泌。在肠道活检中也检测到正常微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP;157147)和活性。对 4 个家族的分离分析排除了编码肠道中表达的载脂蛋白的基因以及编码 3 种细胞内脂质转运蛋白 MTP、FABP1(134650) 和 FABPZ(134640) 的基因周围的基因组重要区域的参与。结果表明,载脂蛋白和MTP以外的因素对于人肠道乳糜微粒的组装和分泌也很重要。在肠道活检中也检测到正常微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP;157147)和活性。对 4 个家族的分离分析排除了编码肠道中表达的载脂蛋白的基因以及编码 3 种细胞内脂质转运蛋白 MTP、FABP1(134650) 和 FABPZ(134640) 的基因周围的基因组重要区域的参与。结果表明,载脂蛋白和MTP以外的因素对于人肠道乳糜微粒的组装和分泌也很重要。在肠道活检中也检测到正常微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP;157147)和活性。对 4 个家族的分离分析排除了编码肠道中表达的载脂蛋白的基因以及编码 3 种细胞内脂质转运蛋白 MTP、FABP1(134650) 和 FABPZ(134640) 的基因周围的基因组重要区域的参与。结果表明,载脂蛋白和MTP以外的因素对于人肠道乳糜微粒的组装和分泌也很重要。FABP1(134650) 和 FABPZ(134640)。结果表明,载脂蛋白和MTP以外的因素对于人肠道乳糜微粒的组装和分泌也很重要。FABP1(134650) 和 FABPZ(134640)。结果表明,载脂蛋白和MTP以外的因素对于人肠道乳糜微粒的组装和分泌也很重要。
Duden(2003) 指出,虽然内质网到高尔基体的转移已经通过遗传和生化方法得到了很好的表征,但很少有人将人类疾病归因于其各个组成部分的缺陷。COPII 通路的功能冗余很可能导致未分类的非致死表型。由于该系统缺陷引起的三种疾病是 CMRD 疾病、X 连锁迟发性脊柱骨骺发育不良(313400) 以及凝血因子 V 和 VIII 联合缺乏(277300)。
▼ 分子遗传学
SAR1B 基因突变
琼斯等人(2003) 鉴定了染色体 5q31.1 上的一个明显纯合性区域,该区域在 4 个 CMRD 家族中与受影响状态分离。Jones 等人在来自 7 个家庭的 10 名患有乳糜微粒滞留病的个体中(2003)鉴定了SAR1B基因中的纯合或复合杂合突变(参见例如607690.0001-607690.0005)。其中几位患者之前已有报道(Bouma 等人,1986),Roy 等人(1987),内梅斯等人(1995)和 Dannoura 等人(1999)。
排除研究
佩萨等人(1991) 提供了明确的遗传证据,表明安德森病不是由于 APOB 基因缺陷造成的:2 个家庭的 RFLP 研究表明,受影响的儿童至少从 1 位父母那里遗传了不同的 APOB 等位基因。斯特里奇等人(1993) 对一个家庭的研究得出了同样的结论,该家庭的近亲父母的 7 个孩子中有 3 个受到影响。这三人在婴儿期都患有腹泻、发育迟缓和反复感染。尽管症状在以后的生活中消失,但生化紊乱(例如载脂蛋白 A1(107680) 和 B 以及胆固醇的血浆水平较低,导致维生素 E 缺乏症,加上脂肪餐后无法分泌乳糜微粒)仍然存在。其中 1 名患者肠上皮细胞的电子显微镜检查显示脂质空泡积聚。