异常纺锤状，与小头畸形相关； ASPM

ASP，果蝇，
MCPH5 基因的同源物

HGNC 批准的基因符号：ASPM

细胞遗传学位置：1q31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:197,084,127-197,146,669（来自 NCBI）

▼ 说明

ASPM 基因是果蝇“异常纺锤体”基因（asp）的人类直系同源物，该基因对于胚胎神经母细胞的正常有丝分裂纺锤体功能至关重要。小鼠基因 Aspm 在产前大脑皮层神经发生的主要位点特异性表达（Bond 等，2002）。

▼ 克隆与表达

邦德等人（2002）采用定位克隆策略来鉴定原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的基因突变体，这是一种常染色体隐性形式的原发性小头畸形（MCPH），对应到染色体 1q31。他们在由家族间常见单倍型定义的 600 kb 区域内鉴定出了 ASPM 基因，并在胎儿大脑和结肠 cDNA 的重叠片段中证实了预测的 10,434 bp 开放解读码组。对小鼠总胚胎 mRNA 的 Northern 印迹分析显示，在胚胎第 11 天至第 17 天之间，Aspm 转录物高表达，长度至少为 9.5 kb。原位杂交显示，在大脑皮层神经发生过程中优先表达，特别是在大脑皮层心室区。在内侧和外侧神经节隆起的增殖区域以及背侧间脑的脑室区中也观察到表达。Aspm 表达在 E14.5 时相当强烈，此时皮质心室区有许多祖细胞，但到 E16.5 时强度有所下降。

库普里纳等人（2005）证明ASPM在胎儿和成人组织中广泛表达，在成人组织中表达水平较低。ASPM 在人类卵巢癌和子宫癌组织中表达上调。预测的全长蛋白质包含 3,477 个氨基酸，计算分子量为 410 kD。ASPM 包含 2 个称为 ASPM N 近端（ASNP）重复的保守区域，超过一半的蛋白质由 81 个长度可变的 C 端钙调蛋白结合 IQ 基序组成。蛋白质印迹分析鉴定了几种预测的具有较少 IQ 基序的选择性剪接 ASPM 变体。培养的人类细胞的免疫染色显示，ASPM 在有丝分裂过程中位于纺锤体两极。

▼ 基因功能

邦德等人（2002）指出，预测的 ASPM 蛋白在果蝇、小鼠和人类之间系统地编码大量重复的“IQ”结构域，Aspm 和 ASPM 之间的主要区别是 IQ 结构域的单个大插入编码。哺乳动物进化中最显着的趋势之一是大脑皮层尺寸的大幅增加，尤其是灵长类动物。邦德等人的结果（2002）和进化论的考虑表明，大脑的大小部分是通过调节神经元祖细胞的有丝分裂纺锤体活动来控制的。患有常染色体隐性遗传的原发性小头畸形的人大脑皮层较小，但其他方面基本正常，并伴有轻度至中度智力低下。邦德等人。

鱼等人（2006）发现 Aspm 集中在小鼠神经上皮细胞（哺乳动物大脑的初级干细胞和祖细胞）的有丝分裂纺锤体极处。Aspm 表达在从增殖性细胞分裂转变为神经源性细胞分裂期间下调。在端脑神经上皮细胞中进行 RNA 干扰后，Aspm mRNA 减少，有丝分裂纺锤体极缺乏 Aspm 蛋白，并且分裂平面很少垂直于神经上皮的心室表面。裂解平面方向的改变增加了细胞经历不对称分裂的可能性，即，顶端质膜仅由1个子细胞继承。伴随着心室区后室细胞的增加，在神经元层中发现了很大一部分神经上皮细胞后代，这意味着 Aspm 敲低后神经上皮祖细胞数量减少。鱼等人（2006）得出结论，ASPM 对于维持分裂平面方向至关重要，从而允许神经上皮细胞在大脑发育过程中进行对称、增殖性分裂。

霍瓦斯等人（2006）将 ASPM 鉴定为有丝分裂/细胞周期基因模块内高度连接的“枢纽”基因，在胶质母细胞瘤和乳腺癌中共表达。他们证明，与正常组织相比，胶质母细胞瘤中 ASPM 过度表达。Aspm 在胎儿小鼠神经干/祖细胞中表达也很高，并且其表达在分化过程中下降。通过小干扰 RNA 敲低 ASPM 可抑制人胶质母细胞瘤细胞系和小鼠神经干/祖细胞的增殖。

▼ 基因结构

邦德等人（2002）确定 ASPM 基因包含 28 个外显子并跨越 62 kb 的基因组序列。

▼ 测绘

通过定位克隆，Bond 等人（2002）在 1q31 的 MCPH5 关键区域内鉴定出了 ASPM 基因。

▼ 分子遗传学

Bond 等人在巴基斯坦北部 4 个患有原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的近亲家庭中的每一个家庭中（2002）在 ASPM 基因（605481.0001）中发现纯合截短突变。邦德等人（2002）无法从表型上区分发现这些突变的 4 个家族。

邦德等人（2003）对 10.4-kb ASPM 基因进行了全面的突变筛查，在 23 个近亲家庭的队列中鉴定出了 19 个突变。这些突变发生在整个 ASPM 基因中，并且全部被预测为蛋白质截短。51 名受影响个体的表型变异发生在小头畸形程度（比正常低 5 至 11 个标准差）和智力低下（轻度至重度），但似乎与基因突变位置无关。

Kumar 等人在 9 个患有原发性小头畸形的印度近亲家庭中的 3 个受影响成员中（2004）在 ASPM 基因中发现了 3 个不同的截短突变（605481.0005-605481.0007）。库马尔等人（2004）指出，在巴基斯坦、土耳其、荷兰、约旦、沙特阿拉伯、也门和印度（他们的患者）的家庭中报告了 24 种 ASPM 基因突变。

沉等人（2005）描述了一个受影响的家庭成员中 ASPM 基因的突变（605481.0008），其中癫痫与原发性小头畸形相关。他们建议，癫痫病史不应排除原发性小头畸形的诊断。

古尔等人（2006）在 9 个不相关的近亲巴基斯坦原发性小头畸形家庭的受影响成员中发现了 ASPM 基因的 6 种不同突变。

德西尔等人（2008）在 2 个具有 MCPH5（608716）的同胞中鉴定出 ASPM 基因（605481.0009）中存在纯合突变。脑部核磁共振显示出简化的脑回模式。

尼古拉斯等人（2009）对 3 组小头症儿童的 ASPM 基因进行了测序。在 99 个近亲 MCPH 家族中，有 39% 发现了致病性 ASPM 突变，在 27 个严格诊断为 MCPH 的非近亲主要白人家族中，有 11 个（40%）发现了致病性 ASPM 突变。相比之下，45 个表型限制较少（包括小头畸形和智力低下）的家庭中，只有 3 个（7%）有 ASPM 突变。总体而言，该报告在 ASPM 基因中发现了 27 个新突变，这几乎使 MCPH 相关 ASPM 突变的数量增加了一倍。除 1 个突变外，所有突变均导致提前终止。没有明确的错义突变，也没有基因型/表型相关性。尼古拉斯等人（2009）得出结论，ASPM 突变是严格 MCPH 的最常见原因。

帕斯马德等人（2009）在 52 名 MCPH 先证者中，有 11 名（22%）发现了 ASPM 基因的纯合或复合杂合突变。鉴定出 16 个新突变，所有 18 个突变都是截短突变或无义突变。这项研究的结果扩大了 MCPH5 的表型谱，包括 OFC 随着年龄的增长而减少，以及轻度结构性脑成像异常，包括简化的脑回模式、扩大的脑室和部分胼胝体发育不全。两名患者有皮质发育不良的证据。在这些患者中发现的异常表明 ASPM 可能不仅参与有丝分裂控制，而且还作为其他发育过程（例如迁移和皮质分层）的辅助因素。

Darvish 等人在 112 个患有原发性小头畸形的伊朗近亲家庭中（2010）发现 13 个（14.1%）显示出与 MCPH5 位点的连锁。然而，仅在其中 11 个家族中发现了 ASPM 基因纯合突变。其中一种突变已被尼古拉斯等人报道过（2009），有 10 个突变是新的，其中 9 个预计会产生截短的蛋白质。

萨吉德·侯赛因等人（2013）在 57 个患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形的巴基斯坦近亲家庭中的 34 个中发现与 5 个不同的 MCPH 疾病位点存在关联。34个家族中的27个家族中发现了致病突变。18个家族与ASPM基因存在连锁，并在17个家族中发现致病突变。ASPM 是最常见的突变基因：纯合 W1326X 突变（605481.0006）存在于 8 个家族中，表明存在创始人效应。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑尺寸和复杂性的急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus 等人（2004）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因，包括 ASPM，在灵长类动物中表现出明显高于啮齿类动物的蛋白质进化率。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人（2004）的结论是，人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性，即潜在基因的加速进化，特别是那些与神经系统发育相关的基因。

梅克尔-博布罗夫等人（2005）表明，人类中 ASPM 的一种遗传变异出现于近 5,800 年前，此后在强正选择下出现频率很高。他们对通过 Coriell 研究所获得的 90 个不同种族个体和一只普通黑猩猩的样本中 ASPM 的整个 62.1 kb 基因组区域进行了测序。梅克尔-博布罗夫等人（2005）表明单倍型 63 的频率异常高，为 21%，而其他单倍型的频率范围为 0.56 至 3.3%。单倍型 63 在多个多态性位点上与其他位点一致不同，其中 2 个是非同义的，均位于外显子 18 中，并表示为 A44871G 和 C45126A（指趾表示起始密码子的遗传位置，开头和结尾的字母分别表示祖先和衍生等位基因）。这两个位点位于开放解读码组区域，该区域被证明在导致人类的谱系中经历了特别强烈的正选择（Evans 等，2004）。这些发现，特别是积极选择的变体的年龄非常年轻，表明人类大脑仍在经历快速的适应性进化。

库拉特等人（2006）对 Mekel-Bobrov 等人的论文进行了评论（2005），指出他们开发了人类历史模型，包括人口增长和空间结构，可以在不进行选择的情况下生成观察到的 ASPM 单倍型模式。梅克尔-博布罗夫等人（2006）回应说 Currat 等人采用的人口模型（2006）强烈反驳了十年来关于人类人口历史的实证研究，并且没有考虑 Mekel-Bobrov 等人所依据的数据的关键特征（2006）提出了他们的选择论点。

于等人（2007）根据Mekel-Bobrov等人的结论做了进一步的研究（2005）。于等人（2007）根据经验将 ASPM 与大量其他基因座进行比较，发现其变异并不罕见，并且不支持选择。

Mekel-Bobrov 等人在一项针对 5 个孤立群体样本（包括 2,393 名个体）的研究中（2007）没有发现 ASPM 或小头磷脂（MCPH1; 607117）基因的近期适应性进化与智商正常变异之间存在可检测的关联。

▼ 动物模型

普尔弗斯等人（2010）培育了一系列表达截短形式 Aspm 的小鼠，类似于导致人类小头畸形的小鼠。杂合 Aspm 突变小鼠与野生型小鼠无法区分，但纯合 Aspm 突变小鼠表现出与相对脑重量和皮质厚度减少相关的轻度小头畸形。突变小鼠的小头畸形似乎是由于神经干细胞减少所致，因为皮层分层似乎正常。在胚胎第11.5天的端脑中，突变体Aspm在中期定位于纺锤体极，但在末期未能定位于中体。截短的 Aspm 蛋白还会导致生殖细胞大量损失，导致睾丸和卵巢尺寸缩小，并导致生育能力下降。

约翰逊等人（2018）使用基因组编辑技术在雪貂（Mustela putorius Furo）中实现了 Aspm 的种系敲除，雪貂是一种比小鼠具有更大的回旋皮层和更大的神经祖细胞多样性的物种，并且与人类 ASPM 蛋白具有更接近的蛋白质序列同源性。Aspm 基因敲除的雪貂表现出严重的小头畸形（脑重量减少 25% 至 40%），反映出皮质表面积减少，但皮质厚度没有显着变化，正如在人类患者中发现的那样，表明发生了“皮质单位”的损失。胎儿 Aspm 敲除雪貂的皮层表现出心室径向胶质细胞向外部室下区的非常大的过早移位，其中许多细胞类似于外部径向胶质细胞，神经祖细胞的一种亚型，在小鼠中基本上不存在，并且与灵长类动物的大脑皮层扩张有关。这些数据表明了一种进化机制，ASPM通过控制心室放射状神经胶质细胞对心室表面的亲和力来调节皮质扩张，从而调节心室放射状神经胶质细胞（最未分化的细胞类型）与外放射状神经胶质细胞（分化程度更高的祖细胞）的比率。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，2-BP DEL，719CT

Bond 等人在巴基斯坦北部一个患有原发性小头畸形 5（MCPH5；608716）的近亲家庭中（2002）在 ASPM 基因的外显子 3 719-720delCT 中发现了纯合 2-bp 缺失，导致移码导致下游 15 个密码子过早终止。

.0002 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，7-BP DEL，NT1258

Bond 等人在一个患有原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的巴基斯坦家庭中（2002）发现受影响的成员在外显子 3 中 ASPM 基因 1258-1264delTCTCAAG 的 7 bp 缺失是纯合的，导致移码导致下游 31 个密码子过早终止。

.0003 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，7761T-G

Bond 等人在一个患有原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的巴基斯坦家庭中（2002）发现受影响的个体因 ASPM 基因外显子 18 中的 7761T-G 颠换而产生无义突变，是纯合子，导致立即截短。

.0004 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，1-BP DEL，9159A

Bond 等人在一个患有原发性小头畸形 5（MCPH5；608716）的巴基斯坦近亲家庭中（2002）在 ASPM 基因的外显子 21 中发现了 1 bp 缺失 9159delA，导致移码导致下游 4 个密码子过早终止。

.0005 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，GLN3060TER

Kumar 等人在 2 名患有原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的同胞中（2004）在 ASPM 基因的外显子 21 中鉴定出纯合的 9178C-T 转变，导致 gln3060 到 ter（Q3060X）的取代。这个家庭来自印度南部，父母有亲戚关系。

.0006 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，TRP1326TER

Kumar 等人在一名患有原发性小头畸形 5 型（MCPH5；608716）的儿童中，出生于印度南部的近亲父母（2004）鉴定了 ASPM 基因外显子 17 中的纯合 3978G-A 转变，导致 trp1326 到 ter（W1326X）的取代。

.0007 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，ARG117TER

Kumar 等人在 2 名患有原发性小头畸形 5 型（MCPH5；608716）的同胞中，由来自印度南部的近亲父母出生（2004）鉴定了 ASPM 基因中的纯合 349C-T 转变，导致 arg117 到 ter（R117X）的取代。

.0008 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，TYR2063TER

Shen 等人在来自沙特阿拉伯的一个近亲家庭的 3 名患有原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的同胞中（2005）鉴定了 ASPM 基因外显子 18 中 6189T-G 颠换的纯合性，导致 tyr2063-to-ter（Y2063X）取代。其中两名同胞出现癫痫发作，而另一名则没有。

.0009 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，1-BP INS，4195A

Desir 等人在 2 名同胞中，由近亲摩洛哥人出生，患有原发性小头畸形 5（MCPH5；608716），并且脑 MRI 上显示简化的回转模式（2008）在 ASPM 基因的外显子 18 中发现了纯合 1-bp 插入（4195insA），导致移码和过早终止。未受影响的父母是突变杂合子。两名患者的 MRI 显示，前皮质的简化回旋更为严重。数据表明，至少一种原发性小头畸形与具有简化回旋模式的小头畸形（603802）具有等位基因。然而，德西尔等人（2008）指出，小头畸形患者的产前和产后脑部成像很少有报道，这表明这两种疾病实际上可能代表了一个表型连续体。

.0010 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，ARG797TER

Saadi 等人发现，5 名同胞中有 3 名是阿尔及利亚近亲父母所生，患有原发性小头畸形 5（MCPH5；608716）（2009）鉴定了 ASPM 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 中的 2389C-T 转变，导致 arg797-to-ter（R797X）取代，以及外显子 18 中的 2-bp 缺失（7781delAG; 605481.0011），导致移码和提前终止。所有 3 名同胞均患有低至低正常出生体重、不同程度的言语障碍和智力障碍。脑部 MRI 显示额叶严重发育不全、中度后顶叶萎缩、岛叶前向、胼胝体增厚和整体脑回简化。

.0011 小头畸形 5，原发性，常染色体隐性
ASPM，2-BP DEL，7781AG

Saadi 等人讨论了 ASPM 基因（7781delAG）中的 2 bp 缺失，该缺失在患有原发性小头畸形 5（MCPH5; 608716）的同胞中以复合杂合状态发现（2009），参见 605481.0010。