TWIST 家族 bHLH 转录因子 1; TWIST1

扭转，果蝇，同源物，1 个
转录因子扭转；捻

HGNC 批准的基因符号：TWIST1

细胞遗传学位置：7p21.1 基因组坐标（GRCh38）：7:19,113,047-19,117,636（来自 NCBI）

▼ 说明

TWIST1 属于基本螺旋-环-螺旋（bHLH）类转录调节因子，可识别称为 E 框的共有 DNA 元件（Pan 等，2009）。

▼ 克隆与表达

使用基于小鼠 Twist 的引物对胎盘 cDNA 文库进行 PCR，Bourgeois 等人（1996）克隆人类 TWIST。推导的 206 个氨基酸的蛋白质包含一个中心 DNA 结合碱性区域，后面是一个螺旋-环-螺旋结构域。小鼠和人类 TWIST 具有 96.6% 的氨基酸同一性。体外翻译的 TWIST 的表观分子质量为 25 kD。

Wang等人通过选择与衰老细胞相比在年轻静止人类成纤维细胞中过度表达的基因，然后进行数据库分析和筛选基因组文库（1997）克隆了 TWIST1。推导的蛋白质含有201个氨基酸，计算分子量为20.9 kD。它具有亲水性 N 末端，后面是 bHLH DNA 结合和二聚化基序。它还包含几个潜在的磷酸化位点，包括二聚化结构域环区域中的 2 个位点，这些位点在所有检查的物种中都是保守的。在所有检查的哺乳动物物种中都检测到了 TWIST 直系同源物，并且在哺乳动物中，DNA 结合区域显示出 100% 的序列保守性。在鸡肉中也检测到了可能的直系同源物，但在酵母中未检测到。Northern 印迹分析检测到在胎盘中高度表达的 1.6 kb 转录物。在成人心脏和骨骼肌中检测到较低表达，在肾脏和胰腺中检测到弱表达，但在大脑中没有发现。在子宫内膜成纤维细胞、腹膜间皮细胞和胎儿肺成纤维细胞中检测到表达，但在其他检查的细胞系中未检测到表达。

▼ 基因结构

埃尔·古齐等人（1997）指出TWIST基因含有2个外显子和1个内含子，长度为538bp。单个编码外显子（外显子 1）有 772 bp。

王等人（1997）在 TWIST1 基因的启动子区域内鉴定出 2 个假定的 TATA 框，但只有更近端的 TATA 框似乎具有功能。他们还在 TWIST1 启动子区域发现了几个潜在的转录因子结合位点。

▼ 测绘

布尔乔亚等人（1996）使用同位素原位杂交将 TWIST1 基因定位到染色体 7p21。Mattei 等人将小鼠基因定位到 12 号染色体的 B-C1 条带（1993）。

▼ 基因功能

Shishido 等人对果蝇的研究（1993）指出 Twist 可能影响成纤维细胞生长因子受体（FGFR；参见 136350）的转录，这是一个与颅缝早闭有关的基因家族。参与颅面和肢体发育的新兴分子成分级联包括 TWIST，它可能作为 FGFR 的上游调节剂。

组蛋白乙酰转移酶（HAT）通过减轻染色质的抑制作用在转录控制中发挥关键作用（Struhl, 1998）。滨森等人（1999）表明 Twist 直接结合乙酰转移酶 p300（602700）和 p300/CBP 相关因子（PCAF; 602303）的 2 个孤立 HAT 结构域，并直接调节其 HAT 活性。Twist 的 N 末端是与两种乙酰转移酶相互作用的主要结构域，并且 Twist 抑制 p300 依赖性转录需要相同的结构域。腺病毒 E1A 蛋白通过抑制 p300 和 PCAF 的 HAT 活性来模拟 Twist 的作用。

El Ghouzzi 等人使用电泳迁移率变动分析（2001）证明 TWIST-E12（TCF3; 147141）二聚体特异性识别 CATATG 基序。

索西奇等人（2003）表明，在小鼠中，Twist 和 Dermo1（607556）（他们分别称为 Twist1 和 Twist2）是由需要背侧相关蛋白 Rela（164014）的细胞因子信号通路诱导的，Rela 是核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）转录因子家族的成员。Twist1 和 Twist2 通过与 Rela 相互作用抑制细胞因子基因表达。Twist2 无效等位基因纯合子或 Twist1 和 Twist2 等位基因双杂合子的小鼠表现出促炎细胞因子表达升高，导致围产期因恶病质死亡。索西奇等人（2003）得出结论，存在一个进化上保守的信号传导回路，其中 TWIST 蛋白通过建立抑制 NFκB 依赖性细胞因子途径的负反馈回路来调节细胞因子信号传导。

比亚莱克等人（2004）确定 Twist 蛋白在小鼠骨骼发育过程中短暂抑制 Runx2（600211）功能。Twist1和Twist2在发育早期在整个骨骼的Runx2表达细胞中表达，并且成骨细胞特异性基因仅在其表达减少后才发生。Twist1 和 Runx2 缺失的双杂合子在 Runx2 +/- 小鼠中未观察到颅骨异常，Twist2 无效背景挽救了 Runx2 +/- 小鼠的锁骨表型，Twist1 或 Twist2 缺陷导致过早成骨细胞分化。Twist 蛋白的抗成骨功能是由 Bialek 等人的结构域介导的（2004）称之为 Twist box，它与 Runx2 DNA 结合域相互作用以抑制其功能。

Yang 等人使用小鼠乳腺肿瘤模型（2004）确定 Twist 在转移中起着重要作用。在高度转移性乳腺癌细胞中抑制 Twist 表达可以特异性抑制其从乳腺转移到肺部的能力。Twist 的异位表达导致 E-cadherin（192090）介导的细胞间粘附丧失、间质标记物激活和细胞运动诱导，表明 Twist 通过促进上皮-间质转化而有助于转移。在人类乳腺癌中，Twist 高表达与浸润性小叶癌相关，这是一种与 E-钙粘蛋白表达缺失相关的高度浸润性肿瘤类型。

菲鲁利等人（2005）在体外以及小鸡和小鼠的肢体发育过程中研究了 Twist1 和 Hand2（602407）之间的生化和遗传相互作用。他们表明，相关的碱性螺旋-环-螺旋因子 Hand2 的异位表达使 Twist1 在肢体中丧失功能，并且这两个因子具有基因剂量依赖性拮抗相互作用。Twist1 和 Hand2 的二聚化配偶体选择可以通过蛋白激酶 A（参见 176911）和蛋白磷酸酶 2A（参见 176915）调节的保守螺旋 I 残基的磷酸化来调节。

斯塔西诺普洛斯等人（2005）发现 HOXA5（142952）结合 TWIST。他们在表达人类 TWIST 的乳腺癌细胞系中使用 p53（TP53; 191170）启动子报告系统，发现 TWIST 抑制 p53 活性，而 HOXA5 共表达在很大程度上逆转了这种抑制。TWIST 过表达改变了 p53 磷酸化和响应辐射的细胞周期进程。这些效应被 TWIST 特异性小干扰 RNA 部分逆转。

康纳尼等人（2006）表明，人类和小鼠细胞系中 TWIST1 的活性依赖于其二聚体伴侣。TWIST1与E2A E蛋白（T/E）形成同二聚体（T/T）和异二聚体，并且TWIST1与HLH抑制剂Id蛋白的相对水平（参见ID1；600349）决定形成哪种二聚体。Connerney 等人根据小鼠颅骨缝内 Twist1 和 Id1 的表达模式（2006）假设 Twist1 在成骨前沿形成 T/T 同二聚体，在中缝合线形成 T/E 异二聚体。为了支持这一假设，他们发现受 T/T 同二聚体调节的基因，如 Fgfr2 和骨膜素（POSTN; 608777），在成骨前沿表达，而受 T/E 异二聚体调节的基因，如血小板反应蛋白-1（THBS1; 188060），在中缝中表达。Twist1+/-小鼠缝合线中T/T同二聚体和T/E异二聚体之间的比例发生改变，有利于同二聚体的增加和成骨前沿的扩张。此外，冠状缝与矢状缝的 T/T 与 T/E 比率更大，作者认为这可能导致冠状缝由于 Twist1 单倍体不足而更容易融合。康纳尼等人（2006）通过增加 E12 的表达或减少 Id 的表达来增加 T/E 的形成，从而抑制 Twist1 +/- 小鼠的缝线融合。他们得出结论，二聚体伴侣选择是 TWIST 功能的关键调节因子。作者认为，由于 Twist1 单倍体不足，这可能导致冠状缝更容易融合。康纳尼等人（2006）通过增加 E12 的表达或减少 Id 的表达来增加 T/E 的形成，从而抑制 Twist1 +/- 小鼠的缝线融合。他们得出结论，二聚体伴侣选择是 TWIST 功能的关键调节因子。作者认为，由于 Twist1 单倍体不足，这可能导致冠状缝更容易融合。康纳尼等人（2006）通过增加 E12 的表达或减少 Id 的表达来增加 T/E 的形成，从而抑制 Twist1 +/- 小鼠的缝线融合。他们得出结论，二聚体伴侣选择是 TWIST 功能的关键调节因子。

Pan 等人使用定量 PCR 和 Northern blot 分析（2009）发现与所有其他检查组织相比，小鼠 Twist1 在棕色和白色脂肪中高度表达。与前脂肪细胞相比，成熟培养的小鼠白色脂肪细胞中Twist1的表达增加，但Twist1的过度表达并不影响成脂分化。Twist1 结合 Pgc1-α（PPARGC1A; 604517）并抑制其转录活性，从而减少 Pgc1-α 刺激的耗氧量和脂肪酸氧化。Twist1 的结合不会改变 Pgc1-α 在靶启动子上的定位，但它可以稳定 Pgc1-α，防止泛素化并抑制 Pgc1-α 靶基因的乙酰化。在新生小鼠棕色脂肪前脂肪细胞和分化的棕色脂肪细胞中，通过 RNA 干扰稳定敲除 Twist1，增加了 Pgc1-α 靶基因的表达和线粒体生物合成。相反，Twist1 的过度表达会抑制 Pgc1-α 靶基因的表达、线粒体生物发生和棕色脂肪代谢。激动剂诱导的 Ppar-δ（PPARD; 600409）结合 Twist1 的启动子区域并上调棕色脂肪中 Twist1 的表达。潘等人（2009）得出结论，TWIST1 参与 PGC1-α 和 PPAR-δ 的负反馈调节环路，以调节棕色脂肪代谢。激动剂诱导的 Ppar-δ（PPARD; 600409）结合 Twist1 的启动子区域并上调棕色脂肪中 Twist1 的表达。潘等人（2009）得出结论，TWIST1 参与 PGC1-α 和 PPAR-δ 的负反馈调节环路，以调节棕色脂肪代谢。激动剂诱导的 Ppar-δ（PPARD; 600409）结合 Twist1 的启动子区域并上调棕色脂肪中 Twist1 的表达。潘等人（2009）得出结论，TWIST1 参与 PGC1-α 和 PPAR-δ 的负反馈调节环路，以调节棕色脂肪代谢。

尼斯纳等人（2008）表明 Twist1 在重复激活的小鼠 T 辅助细胞 1（Th1）效应记忆细胞中短暂表达，但在 Th2 或 Th17 细胞中不表达。从溃疡性结肠炎或克罗恩病（IBD1; 266600）患者的慢性炎症肠道组织以及脊柱关节病（见 106300）或类风湿关节炎（180300）患者的关节中分离出的 Th1 细胞表达高水平的 TWIST1，表明反复再刺激并参与疾病发病机制。

杨等人（2012）发现 TWIST 在体内与组蛋白赖氨酸甲基转移酶 SET8（607240）发生物理相互作用，并且 SET8 的 N 末端区域是这种相互作用所必需的。TWIST 和 SET8 合作促进乳腺癌细胞植入小鼠体内后的上皮间质转化和转移。在敲低和过表达研究中，TWIST 将 SET8 招募到 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090）和 N-钙粘蛋白（CDH2; 114020）的启动子区域，SET8 对组蛋白 H4（参见 602822）lys20 单甲基化导致 E-钙粘蛋白下调和 N-钙粘蛋白上调。

▼ 分子遗传学

萨斯雷-乔岑综合征

小鼠颅神经管形态发生需要头部间充质的扭曲。虽然纯合 Twist-null 小鼠胚胎表现出神经管闭合失败，但 Twist-null 突变的杂合性会导致中等表型，包括与 Saethre-Chotzen 综合征一致的轻微颅骨和肢体异常（SCS; 101400）。此外，通过连锁分析将SCS的临床表型定位到7p22-p21；布尔乔亚等人（1996）和霍华德等人（1997）将人类 TWIST 基因对应到 7p 的同一区域。这促使霍华德等人（1997）和 El Ghouzzi 等人（1997）寻找 SCS 中 TWIST 基因的突变。两个小组都发现在基本 DNA 结合、螺旋 I 和环结构域内发生了许多突变，导致蛋白质的取代或过早终止。

罗斯等人（1997）报道 4 名易位 SCS 患者的断点没有中断 TWIST 基因的编码序列，因此很可能是通过位置效应起作用的。在 12 例 SCS 病例中发现了 TWIST 突变。其中四个家族已被用作 SCS 基因座连锁研究的一部分。检测到的突变包括错义和无义突变以及 3 例 21 bp 重复（601622.0007）。尽管表型诊断为 SCS，但仍发现 3 个家族存在 FGFR3（134934.0014）的 pro250 至 arg 突变。

Wilkie（1997）回顾了与颅缝早闭相关的基因和机制。5 个基因的突变对正常和异常颅缝生物发生产生了新的认识：MSX2（123101）、FGFR1（136350）、FGFR2（176943）、FGFR3（134934）和 TWIST。人类 MSX2 和 FGFR 突变涉及功能获得，而 TWIST 突变主要涉及功能丧失（单倍体不足）。TWIST 基因中频繁发生无义突变（但 MSX2 或 FGFR 基因中没有）的证据支持了这一点。Wilkie（1997）评论说，在 TWIST 和 FGFR 基因中观察到的突变谱是高度非随机的。尽管 TWIST 中描述的突变相对较少，但 21 bp 重复（具有 3 个不同的分子起源）约占三分之一。该解释可以用传统的分子生物学来解释，即

格里普等人（1999）描述了一位患有单侧桡骨发育不全和双冠骨联结的患者的 TWIST 基因突变（601622.0008），其特征符合 Baller-Gerold 综合征的狭义定义（BGS; 218600）。由于TWIST突变指向SCS（101400）的诊断，因此对整个家庭进行了调查。在父亲和姐姐中观察到的面部不对称、突出的鼻子、高腭和拇外翻与轻度 SCS 表现一致，并且这两个人也被发现携带 TWIST 突变。

埃尔·古齐等人（1999）在 22 名无关的 Saethre-Chotzen 综合征患者中发现了 16 名 TWIST 突变。所有这些突变都涉及该蛋白质的 bHLH 结构域。突变基因型包括移码缺失/插入以及无义和错义突变，截断或破坏蛋白质的 bHLH 基序。这一观察结果支持了这样的观点，即大多数 SCS 病例是由 TWIST 基因座的功能丧失突变引起的。在所研究的 22 例病例中，有 2 例发现 FGFR3 基因（134934.0014）复发性 P250R 突变，表现出 Saethre-Chotzen 综合征的轻度临床表现。22 例中有 4 例未发现 TWIST 或 FGFR3 突变。对携带 TWIST 突变的患者进行临床复查未能揭示突变基因型与表型严重程度之间的相关性。

格里普等人（2000）列出了其他人和他们自己在 Saethre-Chotzen 综合征患者中观察到的 TWIST 基因中的 51 个突变，并在证据中添加的注释中描述了另外 2 个突变。

埃尔·古齐等人（2000）研究了 3 种 TWIST 突变体的稳定性、二聚化能力和亚细胞分布。无义突变导致不稳定的截短蛋白；涉及螺旋结构域的错义突变导致酵母双杂交系统中 E12 bHLH 蛋白（147141）的 TWIST 异二聚化完全丧失，并显着改变了 TWIST 蛋白定位于 COS 转染细胞核的能力。环内的框内插入或错义突变显着改变了二聚体的形成，但不改变蛋白质的核位置。作者得出结论，至少有 2 种不同的机制导致 SCS 患者 TWIST 蛋白功能丧失，即蛋白降解和亚细胞错误定位。

通过电泳迁移率变动测定，El Ghouzzi 等人（2001）发现影响 TWIST 基本结构域和环螺旋 II 连接处保守残基的突变导致 DNA 结合活性丧失。这些突变不影响 TWIST mRNA 稳定性或 TWIST 蛋白的靶向和二聚化。

在对颅面发育和畸形遗传学的广泛回顾中，Wilkie 和 Morriss-Kay（2001）提供了颅缝发育分子途径的有用图表，并列出了由相应基因突变引起的所有颅面疾病。四种蛋白质被表明具有强有力的证据表明存在于该通路中，连续的下游靶标如下：TWIST--FGFR2--FGFR1--CBFA1（RUNX2）。

尤斯菲等人（2002）证明，2 名具有无义突变（包括 Y103X（601622.0001））的 SCS 患者的冠状缝中成骨细胞和骨细胞凋亡增加，导致 bHLH 截短蛋白的合成，以及一名基本结构域中存在错义突变（消除了 Twist DNA 结合）的患者。与正常年龄匹配的颅骨细胞相比，在低血清条件下培养的 Mutant-Twist 颅骨细胞显示出增强的 DNA 碎片。生化分析显示突变成骨细胞中起始子半胱天冬酶-2（600639）和半胱天冬酶-8（601763）以及下游效应子半胱天冬酶-3（600636）、半胱天冬酶-6（601532）和半胱天冬酶-7（601761）的活性增加。Mutant-Twist 成骨细胞还显示线粒体中细胞色素 c 的释放增加。然而，由于拮抗剂蛋白 Hsp70 的过度表达，下游效应器半胱天冬酶-9（602234）的活性并未增加（参见 140550）。使用 cDNA 表达阵列检测差异表达基因显示突变型 Twist 细胞中 Bax（600040）和 TNF-α（191160） mRNA 水平增加。使用抗 TNF 或抗 TNF 受体 1 抗体中和 TNF 过度表达，消除了突变型 Twist 成骨细胞中半胱天冬酶-2、-8、-3、-6 和 -7 活性的增加。作者得出结论，SCS 中的 Twist 单倍体不足通过 TNF-半胱天冬酶级联促进成骨细胞凋亡，并且 Twist 在人颅骨成骨细胞中发挥抗凋亡作用。使用 cDNA 表达阵列检测差异表达基因显示突变型 Twist 细胞中 Bax（600040）和 TNF-α（191160） mRNA 水平增加。使用抗 TNF 或抗 TNF 受体 1 抗体中和 TNF 过度表达，消除了突变型 Twist 成骨细胞中半胱天冬酶-2、-8、-3、-6 和 -7 活性的增加。作者得出结论，SCS 中的 Twist 单倍体不足通过 TNF-半胱天冬酶级联促进成骨细胞凋亡，并且 Twist 在人颅骨成骨细胞中发挥抗凋亡作用。使用 cDNA 表达阵列检测差异表达基因显示突变型 Twist 细胞中 Bax（600040）和 TNF-α（191160） mRNA 水平增加。使用抗 TNF 或抗 TNF 受体 1 抗体中和 TNF 过度表达，消除了突变型 Twist 成骨细胞中半胱天冬酶-2、-8、-3、-6 和 -7 活性的增加。作者得出结论，SCS 中的 Twist 单倍体不足通过 TNF-半胱天冬酶级联促进成骨细胞凋亡，并且 Twist 在人颅骨成骨细胞中发挥抗凋亡作用。

格诺等人（2005）报道，与野生型成骨细胞相比，来自具有 Y103X 突变的 SCS 患者的颅骨成骨细胞显示 FGFR2（176943） mRNA 水平降低，与 Runx2（600211）、骨唾液蛋白（SPP1; 166490）和骨钙素（BGLAP; 112260）表达降低相关。用 Twist 或 Runx2 表达载体转染，但不使用损害 DNA 结合的 Runx2 突变体转染，恢复了 Twist 突变型成骨细胞中 Fgfr2、Runx2、SPP1 和骨钙素的表达。突变型成骨细胞核提取物的 EMSA 分析显示 Runx2 与 Fgfr2 启动子中目标 OSE2 位点的结合减少。ChIP 分析表明，突变型成骨细胞核提取物中的 Twist 和 Runx2 均与 Fgfr2 启动子的特定区域结合。值得注意的是，Fgfr2 的强制表达恢复了 Runx2 和成骨细胞标记基因，而显性失活的Fgfr2进一步降低了Twist突变型成骨细胞中的Runx2和下游基因，表明Fgfr2的改变导致了Twist突变型成骨细胞中成骨细胞基因的下调。格诺等人（2005）得出结论，Twist 单倍体不足下调 Fgfr2 mRNA 表达，进而减少人颅骨成骨细胞中的 Runx2 和下游成骨细胞特异性基因。

蔡等人（2003）通过实时基因剂量分析发现，55 名具有 Saethre-Chotzen 综合征特征的患者中，11% 存在 TWIST 基因缺失。两名患者的 TWIST 基因有至少 260 kb 3-prime 的易位或倒位，表明存在位置效应突变。在 37 名具有 Saethre-Chotzen 综合征典型特征的患者中，TWIST 突变的总体检出率为 68%。TWIST 基因缺失患者的发育迟缓风险比基因内突变患者高约 90%，即 8 倍。

菲鲁利等人（2005）指出，与 Saethre-Chotzen 综合征相关的多个 TWIST1 突变改变了蛋白激酶 A 介导的 TWIST1 磷酸化，表明通过化学计量或翻译后机制对 TWIST1 二聚化的错误调节是 Saethre-Chotzen 综合征个体表型的基础。

克雷斯等人（2006）在 124 个冠状缝骨性连接家系中，有 39 个家系的 71 名患者中发现了 TWIST1 基因的 25 个突变。鉴定出十四种新突变。其中62例患者表现出典型的SCS特征，9例为仅通过检查无法识别的非常轻微的表达，3例仅通过家系分析发现。

罗宾诺-索拉夫综合征

Kunz 等人在一对患有 Robinow-Sorauf 综合征（180750）的母子中（1999）鉴定了 TWIST1 基因中 1 bp 插入的杂合性（601622.0009）。作者认为这种突变证实了 Saethre-Chotzen 和 Robinow-Sorauf 综合征即使不是同一病症的临床谱的一部分，至少也是等位基因。蔡等人（2003）建议 Kunz 等人报告的家族中 Robinow-Sorauf 综合征的诊断（1999）可能会受到质疑，因为受影响的个体缺乏某些特征，例如并指，而这些特征在原始 Robinow-Sorauf 谱系的所有成员中都反复出现。

蔡等人（2003）重新研究了 Robinow 和 Sorauf（1975）报道的原始家族，并鉴定了 TWIST 基因截短突变的杂合性（Q71X; 601622.0012）。蔡等人（2003）指出，他们对患有 Robinow-Sorauf 综合征的 11 名原生家庭成员中的 3 名进行了检查，发现他们都患有第二趾间并指以及脚趾畸形（多指畸形或拇外翻）。

颅缝早闭1

濑户等人（2007）对 164 名患有孤立性单缝颅缝早闭（CRS1; 123100）的婴儿进行了突变分析，分析了 TWIST1、FGFR1 的 IgIIIa 外显子、FGFR2 的 IgIIIa 和 IgIIIIc 外显子以及 FGFR3 的 P250R 位点的突变。作者在 2 名患者的 TWIST 框中发现了新的错义突变，其中 1 名患者患有冠状（601622.0013），1 名患有矢状（601622.0014）骨联结。

斯威尼-考克斯综合症

Kim 等人在一名患有额鼻发育不良、眼睑缺损和皱耳（Sweeney-Cox 综合征，SWCOS；617746）的无关男孩和女孩中进行了研究（2017）鉴定了 TWIST1 基因中的杂合错义突变，两者都涉及相同的残基：E117V（601622.0015）和 E117G（601622.0016）。线虫同源基因 hlh-8 的实验表明，在这个高度保守的谷氨酸残基上，氨基酸取代的作用存在显性负性机制。

▼ 细胞遗传学

克雷布斯等人（1997）发现，与温和形式的Saethre-Chotzen综合征（Tsuji et al。，1995）相关的明显平衡易位t（6; 7）（Q16.2; p15.3）的断点发生在大约5 kb的3次基因座，并删除了518 bp的杂物。搜索。他们表示，TWIST 下游的染色体重排与 TWIST 是 Saethre-Chotzen 综合征基因的概念相一致，并且意味着位置效应导致 1 等位基因功能丧失，这是诱发该综合征的可能突变机制。

▼ 动物模型

杂合性缺失的 Twist 小鼠具有不同的颅面和肢体缺陷表达，与 Saethre-Chotzen 综合征的表型和变异性一致（Bourgeois 等，1998）。

甲磺酸乙酯（EMS）诱导的多指畸形 ems（pde）杂合小鼠表现出后肢轴前多指畸形。布朗宁等人（2001）确定 pde 突变对应到 12 号染色体，并且是 Twist 的等位基因。然而，对 Twist 蛋白编码区和编码区上游数百个碱基对进行测序未能揭示与疾病相关的突变。布朗宁等人（2001）得出结论，病变可能位于基因的调节元件中。

潘等人（2009）发现小鼠中纯合的 Twist1 敲除会导致胚胎死亡。Twist1+/-小鼠在接受高脂肪饮食时能够抵抗肥胖，并且与野生型动物相比，棕色脂肪中的脂质积累显着减少。Twist1 +/- 小鼠的棕色脂肪显示出耗氧量和线粒体生物合成升高，并且 Twist1 +/- 小鼠表现出夜间体温升高，但白天体温没有升高。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 SAETHRE-CHOTZEN 综合症
TWIST1，TYR103TER

在 5 个患有 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）的家庭中，Howard 等人（1997）发现 TWIST 基因的独特突变与该疾病分离。一种突变是单个腺苷核苷酸插入，预计会导致移码和蛋白质在 DNA 结合结构域之前提前终止。他们将这种 tyr103-to-ter（Y103X）突变命名为 Y103STOP，产生了一种缺乏基本结构域和螺旋-环-螺旋结构域的截短蛋白。一对患有 Y103STOP 突变的父亲和他的女儿具有 SCS 的所有典型特征，以及腭裂、身材矮小和需要特殊教育的学习障碍。携带其他突变的患者相关异常较少，也没有认知问题。

.0002 SAETHRE-CHOTZEN 综合症
TWIST1, GLN119PRO

在患有 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）的家庭受影响成员中，Howard 等人（1997）证明了 TWIST 基因中的 Q119P（gln119-to-pro）突变很可能导致 DNA 结合域中的 α 螺旋破坏。因此，他们预测该突变将改变或消除这种突变体 TWIST 结合 DNA 的能力。

.0003 SAETHRE-CHOTZEN 综合症
TWIST1，TYR107TER

El Ghouzzi 等人在 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）患者中（1997）鉴定了 TWIST 基因的 3 个无义突变的杂合性。其中一个，tyr107 至 ter（Y107X），预计会导致蛋白质 bHLH 结构域第一螺旋上游的翻译终止。另请参见 601622.0004 和 601622.0005。

.0004 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
TWIST1，SER127TER

El Ghouzzi 等人在 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）患者中（1997）在 TWIST 基因中发现了 TCG 到 TAG（ser127 到 ter）的无义突变，预计会导致蛋白质 bHLH 结构域的第一个螺旋内的翻译终止。

.0005 SAETHRE-CHOTZEN 综合症
TWIST1，GLU130TER

El Ghouzzi 等人在一名 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）患者中（1997）鉴定了 TWIST 基因的 GAG-to-CAG 颠换，预计会导致蛋白质 bHLH 结构域的第一个螺旋内的翻译终止。

.0006 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
TWIST1，LEU135PRO

El Ghouzzi 等人在一名 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）患者中（1997）证明了 TWIST 基因中 T 到 C 转变的杂合性，将密码子 135 从 CTG（leu）更改为 CCG（pro）。该突变位于蛋白质 bHLH 结构域的第一个螺旋内，影响高度保守的氨基酸。

.0007 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
扭转 1，21-BP DUP

Rose 等人在 3 名无关的 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）患者中（1997）在 TWIST 基因中发现了 21 bp 的重复。作者表示，总共发现了 8 个这样的重复，其中分布在 16 个碱基上的 5 个不同的核苷酸已被确定为重复的起点。本研究中发现的 3 个重复的起点是核苷酸 418、419 和 421。在 418 和 421 的情况下，重复涉及添加 7 个氨基酸；在 418 和 421 的情况下，重复涉及添加 7 个氨基酸。在 419 的情况下，它导致在密码子 139 处过早停止。大量的重复表明存在一种涉及相隔 21 bp 的直接重复序列错位的机制。埃尔·古齐等人（1997）报道了靠近复制起始点的2个六核苷酸重复，间隔21bp。

.0008 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
TWIST1，GLU181TER

格里普等人（1999）描述了 TWIST 基因中的 E181X（glu181-to-ter）突变，预计会导致患有颅骨骨性连接和单侧桡骨发育不全的儿童中螺旋 2 结构域的蛋白质羧基末端过早终止。Baller-Gerold 综合征（218600）的诊断被接受。TWIST 突变被发现后，该突变被诊断为 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400），随后对整个家庭进行了调查。在父亲和姐姐中观察到的面部不对称、突出的鼻子、高腭和拇外翻与轻度 SCS 表现一致，并且这两个人也被发现携带 TWIST 突变。

.0009 ROBINOW-SORAUF 综合症
TWIST1，1-BP INS，460A

Kunz 等人在患有 Robinow-Sorauf 综合征（180750）的先证者及其母亲中（1999）报道了在螺旋II结构域的第二个三联体的位置460-461处插入1-bp，导致移码和位置864处的终止密码子，并将推定的蛋白质产物延长88个氨基酸。作者认为这种突变证据表明 Robinow-Sorauf 综合征至少与 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）等位，即使不是该综合征表型谱的一部分，而不是一个单独的疾病实体。

蔡等人（2003）建议 Kunz 等人报告的家族中 Robinow-Sorauf 综合征的诊断（1999）可能会受到质疑，因为受影响的个体缺乏某些特征，例如并指，而这些特征在原始 Robinow-Sorauf 谱系的所有成员中都反复出现。

.0010 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
扭曲 1，ILE156VAL

濑户等人（2001）报道了一名男性患者，其特征通常与 Baller-Gerold 综合征（218600）相关，包括异位、矢状和冠状颅缝早闭和双侧桡骨发育不全，以及其他特征，包括小而圆的耳朵、突出的小腿螺旋和颈椎异常。该患者被发现在 TWIST 基因的保守螺旋 II 结构域的第 466 位核苷酸处有 A 到 G 的转变，导致 ile156 到 val（I156V）的取代。父亲也携带该突变，具有非常轻微的 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）特征。濑户等人（2001）建议某些 Baller-Gerold 综合征病例应重新分类为 Saethre-Chotzen 综合征的异质形式。

.0011 伴有眼睑异常扭曲的 SAETHRE-CHOTZEN 综合征
1，GLN28TER

多尔弗斯等人（2001）在一个印度大家族的 TWIST 基因中发现了一个 gln28-to-ter（Q28X）突变，最初是因为一些成员的显着眼睑异常而被提及（Maw 等人，1996），其特征与 BPES 综合征（110100）相同。事实上，这被认为是 BPES（BPES3）的一种单独形式。在对所有家庭成员（其中一些在最初连锁分析时尚未出生）进行临床重新评估后，Dollfus 等人（2002）得出结论，表型表达与 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400）相容，具有显着的表型变异性。所检查的16名患者中，只有4名患者表现出明显的颅骨狭窄，即氧头畸形。颅缝早闭的外显率低于之前报道的 SCS。15 名患者（93%）患有中度至重度上睑下垂。大多数人存在轻微的肢体和外耳异常。眼睑特征是该家族 12 名成员的疾病标志，表明 TWIST 突变可能导致主要具有眼睑特征且无颅骨狭窄的表型。这种表型变异可能是修饰基因和/或遗传背景效应的结果，正如之前在转基因 Twist-null 杂合小鼠中所注意到的那样。

.0012 罗宾诺-索劳夫综合症
扭转1，GLN71TER

蔡等人（2003）重新研究了 Robinow 和 Sorauf（1975）报道的原始家族，并鉴定了 TWIST 基因中 221C-T 转变的杂合性，导致氨基酸位置 71（Q71X）处出现提前终止密码子。蔡等人（2003）指出，他们检查了 11 名患有 Robinow-Sorauf 综合征（180750）的原生家庭成员中的 3 名，除了产前检查外，发现所有人都患有第二趾间并趾畸形以及脚趾畸形（多指畸形或拇外翻）。蔡等人（2003）指出，报道的“Robinow-Sorauf”家族是 TWIST 突变表型可变表达的例子，并进一步证明“Robinow-Sorauf”综合征属于 SCS 综合征的范围。

.0013 颅缝早闭 1
TWIST1，ALA186THR

在一名患有右侧冠状缝孤立性骨连接（CRS1; 123100）的男婴中，Seto 等人（2007）鉴定了 TWIST1 基因 C 端框中 556G-T 颠换的杂合性，导致 ala186 到 thr（A186T）取代。该患者除了相关的面部不对称外，没有其他面部异常，没有 2-3 并指，神经系统状态正常，尽管在 18 个月大时，他的精神和精神运动发育处于平均偏低至轻度延迟的范围。父母双方均未发现该突变，且无颅缝早闭家族史。

.0014 颅缝早闭 1
TWIST1，SER188LEU

在一名患有孤立性矢状缝粘连（CRS1；123100）的男婴中，Seto 等人（2007）鉴定了 TWIST1 基因 C 端框中 563C-T 转变的杂合性，导致 ser188 到 leu（S188L）的取代。患者没有面部异常或 2-3 只并指，神经系统状态正常，但在 24 个月大时，他的智力和精神运动发育轻度延迟。未受影响的父亲也携带这种突变。父亲和儿子都有小而方形的耳朵。

.0015 斯威尼-考克斯综合症
扭曲1，GLU117VAL

一名患有 Sweeney-Cox 综合征（SWCOS；617746）的男孩，此前被 Miller 等人报道为“家族 18”（2017），金等人（2017）证明了 TWIST1 基因中从头 c.350A-T 颠换（chr7:19,116,972AT）的杂合性，导致基本 DNA 结合域内高度保守的残基处发生 glu117-to-val（E117V）取代。他的生物学证实未受影响的父母均不存在这种突变。

.0016 斯威尼-考克斯综合症
扭曲1，GLU117GLY

Kim 等人在一名患有 Sweeney-Cox 综合征（SWCOS; 617746）的女孩中（2017）鉴定了 TWIST1 基因中从头 c.350A-G 转变（chr7:19,116,972AG）的杂合性，导致基本 DNA 结合域内高度保守的残基处发生 glu117 到甘氨酸（E117G）取代。她未受影响的父母均不存在这种突变。