丙酸血症

• 丙酰辅酶A羧化酶缺乏症
• PCC 缺乏
• 症、酮症高甘氨酸
• 血症、酮症酸中毒和白细胞减少
• 症酮症高甘氨酸血症

丙酸血症是由编码丙酰辅酶 A 羧化酶、PCCA（232000） 或 PCCB（232050） 的基因突变引起的。来自 PCCA 基因突变患者的细胞属于互补组 pccA。来自 PCCB 基因突变患者的细胞属于互补组 pccBC。pccB 亚组中的突变发生在 PCCB 基因的 N 末端，其中包括生物素结合位点，而 pccC 亚组中的突变发生在 PCCB 基因的 C 末端（Fenton 等，2001）。

▼ 说明

丙酸血症是一种常染色体隐性代谢性疾病，由线粒体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）功能缺陷引起，导致丙酸代谢物积累，以及呼吸链和尿素循环途径功能障碍。该疾病在临床上具有异质性。新生儿发病型的特点是先前健康的婴儿出生后第一天喂养不良、呕吐和疲劳，如果不治疗，可能会出现嗜睡、癫痫发作、昏迷和死亡。新生儿型常伴有阴离子间隙代谢性酸中毒、酮尿、低血糖、高氨血症和血细胞减少。年龄较大的儿童和成人的晚发型具有较温和的表型，不太常见，并且可能表现为发育衰退、慢性呕吐、蛋白质不耐受、发育迟缓、肌张力低下，偶尔还有基底神经节梗塞，这可能导致肌张力障碍、舞蹈手足徐动症和心肌病。代谢不稳定的个体可能会出现类似于新生儿表现的急性失代偿，通常是由感染、损伤或手术等分解代谢应激或完整（即完整、饮食或天然）蛋白质摄入过多引起的。新生儿和晚期丙酸血症的长期表现包括生长障碍、智力障碍、癫痫、基底神经节病变、胰腺炎和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。这可能导致肌张力障碍、舞蹈手足徐动症和心肌病。代谢不稳定的个体可能会出现类似于新生儿表现的急性失代偿，通常是由感染、损伤或手术等分解代谢应激或完整（即完整、饮食或天然）蛋白质摄入过多引起的。新生儿和晚期丙酸血症的长期表现包括生长障碍、智力障碍、癫痫、基底神经节病变、胰腺炎和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。这可能导致肌张力障碍、舞蹈手足徐动症和心肌病。代谢不稳定的个体可能会出现类似于新生儿表现的急性失代偿，通常是由感染、损伤或手术等分解代谢应激或完整（即完整、饮食或天然）蛋白质摄入过多引起的。新生儿和晚期丙酸血症的长期表现包括生长障碍、智力障碍、癫痫、基底神经节病变、胰腺炎和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。通常由分解代谢应激（如感染、受伤或手术）或过量摄入完整（即完整、饮食或天然）蛋白质引起。新生儿和晚期丙酸血症的长期表现包括生长障碍、智力障碍、癫痫、基底神经节病变、胰腺炎和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。通常由分解代谢应激（如感染、受伤或手术）或过量摄入完整（即完整、饮食或天然）蛋白质引起。新生儿和晚期丙酸血症的长期表现包括生长障碍、智力障碍、癫痫、基底神经节病变、胰腺炎和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。和心肌病。其他不太常见的表现包括视神经萎缩、听力损失、卵巢早衰和慢性肾功能衰竭（Jurecki 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

丙酸血症的特征是间歇性呕吐、嗜睡和酮症、中性粒细胞减少、周期性血小板减少、低丙种球蛋白血症、发育迟缓和蛋白质不耐受。突出的化学特征是高甘氨酸血症和高甘氨酸尿症。请勿将这种疾病与遗传性甘氨酸尿症（138500） 混淆，后者是一种常染色体显性遗传疾病。

索里亚诺等人（1967） 认为在 Childs 等人首次描述的疾病中（1961），氨基酸利用的普遍缺陷导致肌肉中某些氨基酸过度脱氨基，从而导致高氨血症和酮症酸中毒。在第二组也称为高甘氨酸血症的患者中，未观察到酮症酸中毒、中性粒细胞减少和血小板减少，甘氨酸是血清和尿液中唯一过量存在的氨基酸；参见甘氨酸脑病（605899）。

夏等人（1969） 研究了 Childs 等人描述的男孩的妹妹的成纤维细胞（1961）并证明丙酸羧化缺陷是酮症高甘氨酸血症的基本缺陷。夏等人（1971） 还表明“酮症高甘氨酸血症”与丙酸血症相同，是 PCC 缺陷的结果。在对该患者的进一步研究中，Brandt 等人（1974） 证明，在低蛋白饮食的情况下，生长和智力可以正常发育到 9 岁；事实上，智力是优越的。该家庭最初由 Childs 等人报道（1961） 患有 pccA 型丙酸血症（Wolf, 1986）。

在第一表亲父母的巴基斯坦男性后代中，Gompertz 等人（1970） 描述了丙酸血症导致的酸中毒和酮症，导致 8 日龄时死亡。一名同胞在 2 周龄时因代谢性酸中毒和酮尿死亡。该缺陷被发现与线粒体丙酰辅酶A羧化酶有关。Hommes 等人描述了相同的情况（1968）。

艾尔·埃萨等人（1998）指出，急性并发感染不仅会导致丙酸血症中的酸中毒，而且这种感染在沙特阿拉伯的丙酸血症中异常频繁。丙酸血症在沙特阿拉伯异常常见，发生频率为两千分之一到五千分之一，具体取决于地区。这种疾病在沙特阿拉伯具有严重的表型。艾尔·埃萨等人（1998） 拥有大约 90 名患者的信息；某些部落几乎占这些案例的 80%，这表明存在创始人效应。同期观察到的其他有机酸血症病例数为 656 例。有 38 名丙酸血症患者的纵向数据，在某些情况下长达 8 年。80% 的患者感染频率很高。大多数涉及的微生物都是不寻常的，提示潜在的免疫缺陷。尽管采用适当的饮食、肉毒碱以及在疾病急性发作期间使用甲硝唑进行积极治疗，但感染还是发生了，这表明该疾病对 T 和 B 淋巴细胞以及骨髓细胞产生了全面影响。

在对遗传性代谢紊乱和中风的回顾中，Testai 和 Gorelick（2010） 指出，支链有机酸尿症患者，包括异戊酸尿症（243500）、丙酸尿症和甲基丙二酸尿症（251000），很少会发生中风。所有 3 种疾病均描述了小脑出血，丙酸尿症和甲基丙二酸尿症描述了基底节缺血性中风。这些事件可能在没有代谢失代偿的情况下发生。

温格等人（2020）比较了 16 名 PCCB 基因 N536D 突变纯合的丙酸血症患者和 16 名未受影响的同胞之间的临床和实验室参数。与对照组相比，受影响个体的 QTc 略有升高，但显着升高。患者的中位射血分数和缩短分数显着降低。患者和对照之间的肌酸激酶-MB 同工酶（参见 123310）、B 型利钠肽（参见 600295）或肌钙蛋白 I（参见 191044）的血清浓度没有差异。

科瓦切维奇等人（2022） 在横断面队列中评估了 18 名丙酸血症患者的超声心动图参数，平均年龄为 13.1 岁。72% 的患者左心室整体纵向应变（LV-GLS） 异常，而 LV 缩短分数和射血分数仅分别在 33.3% 和 61% 的患者中降低。发现左室心肌性能指数是左室扩张情况下左室功能障碍的可靠指标。科瓦切维奇等人（2022） 还观察到中位 QTc 间期与左心室直径之间存在显着的正相关关系。左心室功能异常的可能性随着年龄的增长而增加。科瓦切维奇等人。

▼ 生化特征

希尔曼等人（1978）观察到生物素反应性丙酸血症。Wolf 和 Hsia（1978） 提出，可以通过测量生物素前后外周血白细胞中的丙酰辅酶 A 羧化酶和 β-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶（参见 609010 和 609014）来测试生物素反应性。Wolf 等人通过对丙酰辅酶 A 羧化酶缺陷的成纤维细胞异核体中互补性的动力学分析，（1980） 得出结论，“bio”和“pcc”突变影响不同的基因；pccA 和 pccB、pccC 或 pccBC 系之间的互补与亚基交换和新羧化酶分子的合成是基因间的，并且 pccB 和 pccC 突变体之间的互补是等位基因间的。

Lamhonwah 和 Gravel（1987） 使用编码 α 和 β 链的 cDNA 克隆作为探针，发现 6 个 pccA 菌株中的 4 个中不存在 α mRNA，而在所有研究的 pccA 突变体中都存在 β mRNA。他们还在 3 个 pccBC、2 个 pccB 和 3 个 pccC 突变体中发现了 α 和 β mRNA 的存在。大浦等人（1989） 提供的证据表明，丙酰辅酶 A 羧化酶的 β 链亚基在正常情况下合成并输入线粒体中的量超过 α 链亚基，但只有与 α 亚基组装的部分逃脱了降解。在 pccA 患者中，α 链合成的主要缺陷继而导致正常合成的 β 链降解。α 链和 β 链合成率的差异似乎可以解释 pccBC 突变杂合子的人在其细胞中具有正常的羧化酶活性。Ohura 等人在 15 名日本丙酸血症患者中（1991） 发现 3 个亚基均不存在 α 和 β 亚基，另外 3 个亚基则含量较低；根据他们之前的数据，他们得出结论，这6名患者存在α亚基缺陷。其他 8 名患者的 α 亚基正常，但 β 亚基异常；这些患者被认为具有β亚基缺陷。15 名患者中的一名具有明显正常的 α 和 β 亚基。在 3 名 β 亚基缺陷患者中发现了 PCCB cDNA 的 MspI 限制性模式改变，由独特的 2.7 kb 条带组成。Ohura 等人在 15 名日本丙酸血症患者中（1991） 发现 3 个亚基均不存在 α 和 β 亚基，另外 3 个亚基则含量较低；根据他们之前的数据，他们得出结论，这6名患者存在α亚基缺陷。其他 8 名患者的 α 亚基正常，但 β 亚基异常；这些患者被认为具有β亚基缺陷。15 名患者中的一名具有明显正常的 α 和 β 亚基。在 3 名 β 亚基缺陷患者中发现了 PCCB cDNA 的 MspI 限制性模式改变，由独特的 2.7 kb 条带组成。Ohura 等人在 15 名日本丙酸血症患者中（1991） 发现 3 个亚基均不存在 α 和 β 亚基，另外 3 个亚基则含量较低；根据他们之前的数据，他们得出结论，这6名患者存在α亚基缺陷。其他 8 名患者的 α 亚基正常，但 β 亚基异常；这些患者被认为具有β亚基缺陷。15 名患者中的一名具有明显正常的 α 和 β 亚基。在 3 名 β 亚基缺陷患者中发现了 PCCB cDNA 的 MspI 限制性模式改变，由独特的 2.7 kb 条带组成。其他 8 名患者的 α 亚基正常，但 β 亚基异常；这些患者被认为具有β亚基缺陷。15 名患者中的一名具有明显正常的 α 和 β 亚基。在 3 名 β 亚基缺陷患者中发现了 PCCB cDNA 的 MspI 限制性模式改变，由独特的 2.7 kb 条带组成。其他 8 名患者的 α 亚基正常，但 β 亚基异常；这些患者被认为具有β亚基缺陷。15 名患者中的一名具有明显正常的 α 和 β 亚基。在 3 名 β 亚基缺陷患者中发现了 PCCB cDNA 的 MspI 限制性模式改变，由独特的 2.7 kb 条带组成。

▼ 群体遗传学

尤雷茨基等人（2019） 指出，据报道，欧洲丙酸血症的发病率为每 10 万新生儿中就有 1 例，美国为 1:242,741，但在世界上近亲率较高的地区，丙酸血症的发病率高达 1:2,000 至 1:40,000 新生儿。

▼ 诊断

产前诊断

布坎南等人（1980）指出，丙酸血症可以通过羊水中代谢物柠檬酸甲酯的含量升高或羊水细胞中丙酰辅酶A羧化酶活性不足来诊断。母体细胞污染可为后一测定提供正常值；柠檬酸甲酯测定可能是最可靠的方法。佩雷斯-塞尔达等人（1989） 通过对未培养的绒毛膜绒毛进行直接酶测定，成功诊断了妊娠前三个月的 PCC 缺乏症。

穆罗等人（1999） 报道了一个受影响胎儿的产前诊断，该诊断基于一个家庭中绒毛膜绒毛组织的 DNA 分析，该家庭的先证者先前已被证明携带 1170insT 突变（232050.0004） 和 PCCB 基因中的私人 leu519 到 pro（L519P） 突变。穆罗等人（1999） 还通过 DNA 分析评估了该家族的携带者状态。

▼ 临床管理

这种疾病中的严重代谢性酮症酸中毒需要强力碱疗法和蛋白质限制。口服抗生素治疗减少肠道丙酸盐的产生也可能有效（Fenton 等，2001）。

范卡尔卡等人（1992） 描述了一名 22 岁女性，她在 6 个月大时因上呼吸道感染首次发作急性酸中毒；丙酸血症的诊断被推迟到 6.5 岁时。他们提供了有关她怀孕的详细信息，并生下了一个健康的婴儿。

尤雷茨基等人（2019） 报告了一个项目的成果，该项目根据文献综述、调查和专家意见为丙酸血症的营养管理提供共识建议。为健康患者提供了与年龄相关的蛋白质摄入量指南。具有最高强度证据的营养管理建议包括定期营养评估，监测适合年龄的人体测量数据，向血浆丙酸氨基酸水平低的患者提供完整蛋白质而不是单一L-氨基酸，以及为轻度并发疾病患者制定紧急家庭喂养和营养计划。其他具有高强度证据的建议包括对月经周期代谢不稳定的女性使用激素避孕，以及在受孕前建立良好的代谢控制。有强有力的证据表明，接受肝移植的患者应按每日推荐摄入量摄入蛋白质，并增加超出每日推荐摄入量的耐受量，并进行终生生化和临床监测。

温格等人（2020） 比较了 16 名丙酸血症患者在暂停治疗 2 周之前和之后的临床和实验室参数，这些丙酸血症患者的 PCCB 基因 N536D 突变纯合。药用食品、柠檬酸盐、肉碱、辅酶 Q10 和生物素被暂停，膳食蛋白质适度限制在 1 至 1.5 克/公斤/天。作者发现，这些患者暂停治疗并没有显着改变支链氨基酸、其 α-酮酸衍生物、尿酮或大多数 TCA 循环中间体的尿浓度。治疗生物标志物（血清异亮氨酸、乙酰肉碱水平、TCA 循环中间体）、PCC 缺乏测量（血浆和尿液柠檬酸甲酯、丙酰肉碱、甘氨酸）、和/或心脏测量（射血分数、QTc 间期）。补充肉碱显着增加尿液丙酰肉碱及其与总肉碱的比例。在暂停治疗期间，患者的临床状况保持良好。温格等人（2020） 得出的结论是，通过蛋白质限制、处方配方和/或膳食补充剂对 PCCB 基因 N536D 突变纯合个体进行治疗，对 PCC 缺乏的生物标志物的影响有限。然而，数据表明，肠内补充肉碱对于丙酸的清除很重要，尽管它可能具有治疗作用（2020） 得出的结论是，通过蛋白质限制、处方配方和/或膳食补充剂对 PCCB 基因 N536D 突变纯合个体进行治疗，对 PCC 缺乏的生物标志物的影响有限。然而，数据表明，肠内补充肉碱对于丙酸的清除很重要，尽管它可能具有治疗作用（2020） 得出的结论是，通过蛋白质限制、处方配方和/或膳食补充剂对 PCCB 基因 N536D 突变纯合个体进行治疗，对 PCC 缺乏的生物标志物的影响有限。然而，数据表明，肠内补充肉碱对于丙酸的清除很重要，尽管它可能具有治疗作用。

▼ 分子遗传学

乌加特等人（1999） 回顾了 PCCA 和 PCCB 基因的突变。总共报道了24种PCCA突变，其中大部分是错义点突变和多种剪接缺陷。在所研究的白种人或东方人群中，不存在占主导地位的突变。

Desviat 等人在 10 名丙酸血症患者中（2006）鉴定了4种不同的PCCA剪接位点突变和3种不同的PCCB剪接位点突变。作者强调了剪接突变的不同分子效应以及可能的表型后果。

▼ 动物模型

赵等人（2022） 开发了一种丙酸血症的亚效型小鼠模型，该模型完全敲除内源性 Pcca 基因，并且具有亚效型 A138T 突变的人类 PCCA 转基因杂合性。从三周龄开始，与对照组相比，突变小鼠的体重较低，死亡率较高。与对照组相比，突变小鼠的血浆C0-和C2-肉碱水平以及C3/C2酰基肉碱水平升高。研究了突变小鼠的基础状态以及它们是否表现出急性疾病状态。与对照组相比，突变小鼠的血氨水平和肝脏丙酰辅酶A水平在基础状态下升高，在急性疾病状态下进一步升高。与对照组相比，突变小鼠的肝脏乙酰辅酶A水平在基础状态下较低，并且在突变小鼠的急性疾病状态下进一步降低。用卡谷酸盐治疗突变小鼠可降低血氨水平并改善生长。