白质脑病伴共济失调； LKPAT

有证据表明共济失调白质脑病（LKPAT） 是由染色体 3q27 上 CLCN2 基因（600570） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

共济失调白质脑病是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是脑 MRI 上白质异常。受影响的个体在内囊后肢、大脑中脚、脑桥锥体束和小脑中脚有明显的信号异常和表观扩散系数（ADC）值降低。研究结果表明髓磷脂微空泡仅限于某些大脑区域。临床特征包括共济失调和步态不稳定；更多的异常可能包括视野缺损、头痛和学习障碍（Depienne 等人，2013 年总结）。

▼ 临床特征

德皮安等人（2013） 报道了 6 名无关的患者，其脑部 MRI 表现出白质脑病的特征模式，其中 3 名是成人发病，3 名是儿童期发病。临床特征重叠，但各不相同。成年患者患有轻度小脑共济失调，伴有脉络膜视网膜病变、视野缺损、视神经病变和头痛。一名患者患有精神分裂症样疾病。这些孩子患有轻度小脑共济失调，并伴有轻度痉挛、视野缺损、学习障碍和头痛。没有患者出现癫痫发作。

神经放射学特征

Depienne 等人报道的所有 6 名白质脑病和共济失调患者的脑部 MRI（2013）显示小脑中脚、中脑大脑脚、脑桥锥体束和内囊后肢有明显的信号异常。特定脑干束和小脑白质还存在其他异常。所有患者的 ADC 值均下降，表明组织微观结构内的水空间较小。儿科患者的白质也有弥漫性轻度信号异常，与 T2 和 T1 加权图像上的灰质相比，这些信号异常高。这些变化表明髓磷脂微空泡而不是髓鞘形成不足。德皮安等人（2013）指出这些患者的临床特征是非特异性的并且不允许诊断，

▼ 遗传

Depienne 等人报道的共济失调白质脑病在家族中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Depienne 等人在 6 名无关的 LKPAT 患者中进行了研究（2013）鉴定了CLCN2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如600570.0006-600570.0009）。第一个突变是通过全外显子组测序发现的。CLCN2 参与脑离子和水的稳态，在星形胶质细胞和神经胶质细胞合胞体的所有成分中均被检测到。CLCN2 也在血管周围基底层的星形胶质细胞终足、神经胶质细胞和室管膜细胞中富集。所有突变均被证明会导致蛋白质功能丧失。临床结果与 Clcn2 缺陷小鼠中观察到的结果相似（参见动物模型）。

▼ 动物模型

博斯尔等人（2001） 发现 Clcn2 缺失小鼠的视网膜和睾丸出现严重退化，从而导致选择性男性不育。生精小管不发育管腔，生殖细胞未能完成减数分裂。在视网膜中，光感受器缺乏正常的外节，并且在 P10 和 P30 之间退化。P36 时，穿过视网膜色素上皮的电流严重减少。因此，Clcn2 破坏导致 2 种细胞类型死亡，这些细胞类型依赖于形成血睾丸和血视网膜屏障的支持细胞。

布兰兹等人（2007） 发现 Clcn2 缺失的小鼠失明，并且大脑和脊髓白质出现进行性广泛的海绵状空泡形成。中枢神经系统髓鞘之间出现充满液体的空间，而周围神经系统则不然。然而，神经元形态正常，神经功能缺陷较轻，主要包括中枢听觉通路神经元传导速度降低。该表型类似于脑白质营养不良；然而，在 150 名人类脑白质营养不良患者中未发现 CLCN2 突变。Clcn2 杂合缺失没有可检测到的功能或形态学后果。杂合子和纯合子 Clcn2 敲除小鼠均未降低癫痫阈值。布兰兹等人（2007） 假设 CLCN2 在中枢神经系统神经胶质功能和离子稳态中发挥作用。