免疫球蛋白超家族，成员 1； IGSF1

• 含有免疫球蛋白样结构域 1；IGDC1
• 抑制素结合蛋白；不饱和脂肪酸

HGNC 批准的基因符号：IGSF1

细胞遗传学位置：Xq26.1 基因组坐标（GRCh38）：X:131,273,506-131,289,464（来自 NCBI）

▼ 说明

免疫球蛋白（Ig） 超家族（参见 147100）的成员（包括 IGSF1）具有多种功能，但似乎都在细胞识别和细胞行为调节中发挥作用。

▼ 克隆与表达

在构建人类 X 染色体的 YAC/STS 图谱时，Mazzarella 等人（1998） 确定了人类和仓鼠基因组之间高度保守的区域。他们使用基于 PCR 的方法，从畸胎癌细胞系文库中分离出了与该区域相对应的 cDNA。cDNA 编码了一个预测的 1,327 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质被命名为“免疫球蛋白超家族成员 1”（IGSF1），因为它包含 12 个 C2（2 型恒定区）类型的 Ig 样结构域。此外，IGSF1具有信号序列和潜在的跨膜结构域。Northern印迹分析显示，IGSF1在许多测试的组织中以4.7-kb mRNA的形式表达，其中在胰腺、睾丸和胎儿肝脏中表达最高。在心脏和睾丸中分别观察到额外的 2.8 kb 和 5.5 kb 转录本。孤立地，长濑等人（1997） 分离出编码 IGSF1 的人脑 cDNA。

弗拉蒂尼等人（1998） 鉴定了 IGDC1 基因，该基因编码包含免疫球蛋白样结构域的分子超家族的成员。1,336 个氨基酸的 IGDC1 蛋白包含 12 个 Ig 样结构域，分布在 2 个包含 5 个和 7 个基序的簇中，后面分别是一个接头片段、一个跨膜结构域和一个细胞质区域。IGDC1基因在哺乳动物中是保守的，并在肌肉、心脏、大脑、睾丸和胰腺中以不同长度的转录本表达，这表明它受到选择性剪接。尽管 IGDC1 与自然杀伤（NK） 细胞抑制受体具有同源性，但作者无法证明 IGDC1 在纯化的 NK 细胞群或细胞系中表达。这种序列相似性很有趣，因为 IGDC1 基因可能参与 Xq25 相关淋巴组织增生性疾病（LYP; 308240） 的发病机制，该疾病表现为 NK 细胞功能缺陷。IGDC1 基因是通过基于计算机的方法（Frattini 等，1996）鉴定的，旨在鉴定可能与 LYP 相关的基因；然而，绘图数据表明它不属于受这种疾病影响的患者中描述的缺失。然而，它是否可能参与 Xq25 映射的其他疾病的发病机制仍有待确定，例如全垂体功能减退症（312000） 或小矮星格鲁综合征（304340）。绘图数据表明，它不属于受这种疾病影响的患者中所描述的缺失。然而，它是否可能参与 Xq25 映射的其他疾病的发病机制仍有待确定，例如全垂体功能减退症（312000） 或小矮星格鲁综合征（304340）。绘图数据表明，它不属于受这种疾病影响的患者中所描述的缺失。然而，它是否可能参与 Xq25 映射的其他疾病的发病机制仍有待确定，例如全垂体功能减退症（312000） 或小矮星格鲁综合征（304340）。

孙等人（2012） 证明 IGSF1 在发育中的垂体原基（Rathke 袋）以及成人垂体和睾丸中表达。

▼ 基因结构

弗拉蒂尼等人（1998） 确定 IGDC1 基因包含 19 个外显子，分布在大约 20 kb 上；每个 Ig 样结构域均由离散的外显子编码，该外显子单个或多个构成重复基因组复制的单位。马扎里拉等人（1998）报道IGSF1基因从着丝粒转录到端粒。

▼ 测绘

Frattini 等人使用计算机绘图方法（Frattini 等人，1996）（1998） 将 IGSF1 基因对应到 Xq25。

▼ 细胞遗传学

Hughes 等人在 7 名受影响的男性患者和 2 名来自 5 代家族的专性携带者女性中分离出 X 连锁中枢性甲状腺功能减退症，但没有大睾丸发育（2016） 发现了包含整个 IGSF1 基因和侧翼序列的 42 kb 缺失。

▼ 分子遗传学

在一个分离 X 连锁中枢性甲状腺功能减退症和睾丸增大的荷兰家庭中（CHTE; 300888），Sun 等人（2012） 进行了 X 染色体外显子组测序，并在 4 名受影响个体的 IGSF1 基因（300137.0001） 中发现了 27 bp 的缺失。对来自英国家庭的 2 名受影响兄弟进行孤立全外显子组测序，发现 IGSF1（300137.0002） 存在无义突变。随后对遗传来源不明的中枢性甲状腺功能减退症男性患者进行 IGSF1 变异筛查，结果显示来自荷兰和意大利的另外 9 个家族存在突变（例如，参见 300137.0003-300137.0005），患有男性特有的中枢性甲状腺功能减退症和睾丸增大。2 个家庭中受影响的成员具有完整的 IGSF1 缺失。功能分析表明，这些突变阻断或显着损害了 IGSF1 质膜转移。

Tenenbaum-Rakover 等人在 3 名患有中枢性甲状腺功能减退症的德系犹太兄弟及其患有大睾丸症的舅舅中发现（2016） 鉴定了 IGSF1 基因中的 1 bp 插入（c.2254insA; 300137.0006）。男孩的母亲、一个姐妹和他们的外祖母都是杂合突变；杂合子携带者均未患有中枢性甲状腺功能减退症。

Roche 等人在患有中枢性甲状腺功能减退症的爱尔兰第 3 代家庭的 10 名男性和 11 名女性中进行了研究（2018） 筛选了 IGSF1 基因，并分别鉴定了 IGSF1 基因中的错义突变的半合性或杂合性（L773P; 300137.0007）。其中一名成年男性患者接受了睾丸超声检查，证实患有大睾丸症。

▼ 动物模型

伯纳德等人（2003） 使用 Igsf1 缺失小鼠来检验以下假设：Igsf1 是一种抑制素（参见 INHBA；147290）辅助受体，具有控制血清 FSH（参见 136530）水平的作用。Igsf1缺失的小鼠能够存活并具有生育能力，并且FSH合成或分泌、卵巢或睾丸功能没有变化。作者得出结论，Igsf1 在抑制素生物学中并不是必需的。

孙等人（2012） 检查了 Igsf1 缺陷小鼠的垂体和甲状腺功能，发现成年雄性 Igsf1 缺陷小鼠表现出中枢性甲状腺功能减退症的几个特征。尽管包括 Tshb（188540） 在内的各种垂体激素编码基因的 mRNA 水平与对照组没有差异，但在 Igsf1 缺陷的成年男性中，垂体和血清 TSH 含量均显着降低。垂体催乳素（176760） 含量不受影响。此外，Igsf1缺陷的男性中循环T3浓度降低，但大多数病例中T4/FT4水平与对照组相似，并且甲状腺组织学看起来正常。尽管 Igsf1 缺陷型小鼠垂体中 Tshb mRNA 表达正常，但 TSH 合成和分泌减少表明 TRH（613879） 信号传导受损。与此相一致的是，与对照组相比，Igsf1 缺陷小鼠的垂体 Trhr（188545） mRNA 水平降低，下丘脑 Trh mRNA 水平升高；垂体 Gnrhr（138850） mRNA 表达没有改变。缺乏 Igsf1 的雄性比对照同窝小鼠重，但睾丸大小和 FSH 水平正常，并且具有生育能力。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 中枢性甲状腺功能减退症，伴有睾丸增大
IGSF1，27-BP DEL，NT2137

Sun 等人在荷兰家族 3 代以上的 4 名患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大的男性中（CHTE；300888）（2012） 在 IGSF1 基因的 C 端结构域内发现了 27 bp 缺失（2137_2163del）。蛋白质印迹分析表明，IGSF1 主要以未成熟形式迁移，并且根据糖基化模式，似乎保留在内质网中。HEK293细胞的免疫荧光研究显示出强烈的细胞内染色模式，证实了突变体的表达，并且存在与野生型相似的膜染色模式；然而，细胞表面生物素化表明，与野生型相比，突变蛋白到达质膜的效率较低，并且糖基化模式不同。孙等人。

.0002 中枢性甲状腺功能减退症，伴有睾丸增大
IGSF1，TRP977TER

Sun 等人在来自英国家庭的 2 名患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大的兄弟中（CHTE; 300888）（2012） 鉴定了 IGSF1 基因中的 2931G-A 转变，导致 C 端结构域内的 trp977-to-ter（W977X） 取代。蛋白质印迹分析表明，突变型 IGSF1 具有不成熟的糖，并且相对于野生型被截短，并且基于糖基化模式似乎保留在内质网中。HEK293 细胞的免疫荧光研究显示出强烈的细胞内染色模式，证实了突变体的表达；然而，在表达突变体的非透化转染细胞中未检测到膜信号。孙等人（2012） 得出结论，W977X 突变阻断或显着损害涉及 C 端结构域的 IGSF1 质膜转移。

.0003 甲状腺功能减退症，中枢性，伴有睾丸增大
IGSF1，1-BP DEL，2248G

Sun 等人在 2 名荷兰兄弟及其受影响的祖父以及另一名患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大的无关荷兰男孩中（CHTE；300888）（2012） 在 IGSF1 基因的 C 端结构域编码区内发现了 1 bp 缺失（2248delG），导致移码，预计会导致提前终止（Glu750LysfsTer28）。蛋白质印迹分析表明，突变型 IGSF1 具有不成熟的糖，并且相对于野生型被截短，并且基于糖基化模式似乎保留在内质网中。HEK293 细胞的免疫荧光研究显示出强烈的细胞内染色模式，证实了突变体的表达；然而，在表达突变体的非透化转染细胞中未检测到膜信号。孙等人。

.0004 中枢性甲状腺功能减退症，伴有睾丸增大
IGSF1，SER863PHE

Sun 等人的 2 名荷兰兄弟及其受影响的祖父均患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大（CHTE; 300888）（2012） 鉴定了 IGSF1 基因 C 端结构域内的 2588C-T 转变，导致 ser863 到 phe（S863F） 取代。蛋白质印迹分析表明，IGSF1 主要以未成熟形式迁移，并且根据糖基化模式，似乎保留在内质网中。HEK293细胞的免疫荧光研究显示出强烈的细胞内染色模式，证实了突变体的表达，并且存在与野生型相似的膜染色模式；然而，细胞表面生物素化表明，与野生型相比，突变蛋白到达质膜的效率较低，并且糖基化模式不同。孙等人。

.0005 甲状腺功能减退症，中枢性，伴有睾丸增大
IGSF1，1-BP DUP，3596T

Sun 等人在 2 名患有中枢性甲状腺功能减退症和睾丸肿大的意大利兄弟中（CHTE; 300888）（2012） 在 IGSF1 基因的 C 端结构域内发现了 1 bp 重复（3596dupT），导致移码，预计会导致提前终止（Glu1200ArgfsTer3）。蛋白质印迹分析表明，突变型 IGSF1 具有不成熟的糖，并且相对于野生型被截短，并且基于糖基化模式似乎保留在内质网中。HEK293 细胞的免疫荧光研究显示出强烈的细胞内染色模式，证实了突变体的表达；然而，在表达突变体的非透化转染细胞中未检测到膜信号。孙等人。

.0006 甲状腺功能减退症，中枢性，伴有睾丸增大
IGSF1，1-BP INS，2284A

Tenenbaum-Rakover 等人在 3 名患有中枢性甲状腺功能减退症的德系犹太兄弟及其受影响的舅舅中也患有大睾丸症（CHTE; 300888）（2016） 在 IGSF1 基因中发现了一个 1 bp 插入（c.2284_2285insA），导致移码，预计会在第七个 Ig 环内产生提前终止密码子（Arg762GlnfsTer7）。男孩的母亲、一个姐妹和他们的外祖母都是杂合突变；杂合子携带者均未患有中枢性甲状腺功能减退症。蛋白质印迹分析表明，突变体以低丰度双联体形式迁移，比野生型小得多；两条带均对核酸内切酶-H 敏感，表明糖基化不成熟且蛋白质未能从内质网转移至质膜。

.0007 中枢性甲状腺功能减退症，伴有睾丸增大
IGSF1，LEU773PRO

Roche 等人在患有中枢性甲状腺功能减退症（CHTE; 300888） 的爱尔兰第 3 代家庭的 10 名男性和 11 名女性中（2018） 筛选了 IGSF1 基因，并分别鉴定了 IGSF1 基因中 c.2318T-C 转变（c.2318T-C, NM_001170961.1） 的半合性或杂合性，导致高度保守残基处的 leu773 到 pro（L773P） 取代。在 dbSNP 或 ExAC 数据库中未发现该突变。功能分析表明突变蛋白向质膜的转移受损。所有男性患者均表现出中枢性甲状腺功能减退症，但 11 名杂合女性中只有 1 名患者表现出中枢性甲状腺功能减退症。其中一名成年男性患者接受了睾丸超声检查，证实患有大睾丸症。