原肌球蛋白3; TPM3

α-原肌球蛋白 3
α-原肌球蛋白，慢骨骼

本条目中代表的其他实体：

TRK ONCOGENE，包含
TPM3/NTRK1 FUSION GENE，包含

HGNC 批准的基因符号：TPM3

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:154,155,308-154,192,100（来自 NCBI）

▼ 说明

原肌球蛋白是首先从骨骼肌中分离出来的蛋白质，但后来在许多非肌肉组织中被发现。脊椎动物至少有 4 种不同的原肌球蛋白基因：TPM1（191010）、TPM2（190990）、TPM3 和 TPM4（600317）。该蛋白质的肌肉和非肌肉形式均通过 4 个基因中每一个基因的选择性剪接来表达（MacLeod 等，1985；Laing 等，1995）。

▼ 克隆与表达

麦克劳德等人（1985）从人成纤维细胞 cDNA 文库中分离出对应于原肌球蛋白的 cDNA。1.1 kb mRNA 转录物编码 284 个氨基酸的蛋白质，与鸡平滑肌原肌球蛋白相似。2.5 kb mRNA 转录物编码 247 个氨基酸的细胞骨架原肌球蛋白。研究结果表明，非肌肉细胞表达肌肉和非肌肉类型的原肌球蛋白。麦克劳德等人（1985）提出细胞骨架原肌球蛋白和骨骼肌原肌球蛋白均通过选择性剪接源自共同的结构基因。

麦克劳德等人（1986）和克莱顿等人（1988）分离出对应于人原肌球蛋白-3的cDNA。在非肌肉组织中，该基因产生 2.5 kb 的 mRNA，编码 248 个氨基酸的细胞骨架蛋白，分子量约为 30 kD。在肌肉中，基因的选择性剪接产生 1.3 kb 的 mRNA，编码 285 个氨基酸的蛋白质。

TPM3/NTRK1融合基因

马丁-赞卡等人（1986）在人结肠癌细胞系中鉴定出转化基因的生物活性 cDNA。该基因被称为 TRK 原癌基因，是一种包含原肌球蛋白-3 和酪氨酸激酶序列的嵌合体。TRK 原癌基因预计编码在神经组织中表达的 641 个氨基酸的跨膜酪氨酸激酶。该蛋白质通过其在基因转移测定中转化啮齿动物细胞的能力而被鉴定。马丁-赞卡等人（1986）表明嵌合基因可能是由两个基因之间的体细胞重排形成的，导致跨膜受体的胞外结构域被原肌球蛋白-3分子的前221个氨基酸取代。

米特拉等人（1987）在大肠杆菌中表达了 TRK 癌基因的完整编码序列。针对这些细菌合成的 TRK 多肽产生的抗血清用于鉴定 TRK 癌基因的基因产物，为 70-kD 蛋白质。

▼ 基因结构

克莱顿等人（1988）确定 TPM3 基因跨度为 42 kb，包含 13 个外显子；2.5-kb 和 1.3-kb mRNA 转录物只有 5 个外显子是共有的。编码肌肉和非肌肉亚型氨基末端序列的外显子结构的比较表明，TPM3 基因是通过具有选择性剪接的特定外显子重复模式进化而来的。

▼ 测绘

通过原位杂交和体细胞杂交的研究，Martin-Zanca 等人（1986）将 TPM3 基因定位到染色体 1q31-q41。

拉迪斯等人（1991）通过对一组人类-啮齿动物体细胞杂交体进行 Southern 印迹分析，将 TPM3 基因分配到 1q。使用相同的探针，他们通过与人类中期染色体的原位杂交将该基因定位于 1q31。威尔顿等人（1995）通过荧光原位杂交将TPM3基因重新分配给1q22-q23。

Laing 等人在由 TPM3 基因（NEM1；参见 255310）突变引起的线状肌病家族中进行了连锁发现（1995）将 TPM3 置于与 NTRK1（191315）非常接近的位置，NTRK1 已被重新分配到 1q23-q24（Morris 等人，1991），因此涉及这 2 个基因的基因融合重排将无法在细胞学上检测到。

Gariboldi 等人使用 TPM3 基因的人类 cDNA 片段和来自鼠种间杂交的作图面板（1995）将小鼠 Tpm3 基因定位到 3 号染色体。

TPM3/NTRK1融合基因

通过体细胞杂交和原位杂交的研究相结合，Miozzo 等人（1990）将 TPM3/NTRK1（TRK）融合基因对应到 1q32-q41。莫里斯等人（1991）通过原位杂交将 TRK 基因定位到更近的位置 1q23-q24。

▼ 基因功能

在骨骼肌中，原肌球蛋白亚型是肌节细丝的组成部分，介导钙对肌节蛋白-肌球蛋白相互作用的影响。TPM3 主要在慢速 1 型肌纤维中表达。原肌球蛋白的两种肌肉特异性亚型，α 和 β，形成 α 螺旋二聚体，头尾结合，位于丝状肌节蛋白的主沟中，每个原肌球蛋白分子与 7 个肌节蛋白分子结合（Laing 等，1995）。

原肌球蛋白与肌节蛋白（ACTA1；102610）和肌钙蛋白（参见，例如，TNNT1，191041）一起构成基本的细丝结构和钙调节机制，在肌肉收缩时与肌球蛋白相互作用。原肌球蛋白与其他原肌球蛋白分子首尾相连地聚合成跨越整个细丝长度的长链，并与不同的肌节蛋白单体结合。原肌球蛋白的关键功能是在肌钙蛋白、钙和肌球蛋白头的控制下，协同切换肌节蛋白原肌球蛋白界面的位置在活跃状态和松弛状态之间。马斯顿等人（2013）指出原肌球蛋白中的肌节蛋白结合界面基序是所有原肌球蛋白分子共有的重复基序，包括 K6-K7、K48-K49、R90-R91 和 R167-K168，它们与肌节蛋白中的 D25 相互作用，以及 3 个额外的原肌球蛋白基序 E139，

TRK 原癌基因中的作用

库利尔等人（1989）发现 TPM3 蛋白的 221 个氨基末端残基被假定的酪氨酸激酶细胞表面受体的外部结构域取代，从而产生 TRK 癌基因。由于产生 TRK 癌基因的 2 个成分在 1 号染色体上靠得很近，因此没有发现显微镜下可辨别的染色体异常。

通过转染测定，Bongarzone 等人（1989）发现，16 名甲状腺乳头状癌患者中有 4 名的肿瘤细胞（原发肿瘤和/或转移肿瘤）中 TRK 被激活。

亨普斯特德等人（1991）和卡普兰等人（1991）将 TRK 基因产物鉴定为神经生长因子受体。

勒布等人（1991）提出的结果表明 TRK 对于功能性神经生长因子信号转导是必需的。科登-卡多等人（1991）提出的证据表明 TRK 原癌基因的产物足以介导由神经生长因子和神经营养蛋白-3 诱导的信号转导过程（162660）。埃尔哈德等人（1993）报道TRK在单核细胞中表达；这一发现以及其他发现表明，神经生长因子除了具有神经营养功能外，还是一种作用于单核细胞的免疫调节细胞因子。

TPM3 基因与神经营养性酪氨酸激酶受体 1 型（NTRK1; 191315）的邻近基因参与体细胞重排，从而产生嵌合 TRK 癌基因。Butti 等人在 8 例甲状腺乳头状癌中的 3 例中（1995）发现 NTRK1 基因的胞外结构域被编码 TPM3 基因 221 个 N 端残基的序列取代是致癌 NTRK1 激活的原因。在所有 3 个肿瘤中，非法重组涉及位于跨膜结构域上游的 611 bp NTRK1 内含子和位于外显子 7 和 8 之间的 TPM3 内含子。因此，由于置换机制，所有 TPM3/NTRK1 基因融合体都编码不变的转录物和相同的 70 kD 嵌合蛋白，该蛋白在酪氨酸上组成型磷酸化。在 3 个肿瘤中的 2 个中，Butti 等人发现 TPM3/NTRK1 重组的互反产物（5-prime-TPM3/3-prime NTRK1 和 5-prime NTRK1/3-prime TPM3）同时存在，并且先前证明这两个基因在 1q 上的定位（1995）表明染色体内倒位是它们重组的原因。为了了解 NTRK1 和 TPM3 成为非法重组反复靶标的分子基础，他们确定了所有 3 名患者重组产物断点周围以及正常基因相应区域的核苷酸序列。在这些区域中，他们发现了一些重组元件以及回文、直接和反向重复以及 Alu 家族序列。

▼ 分子遗传学

常染色体显性先天性肌病 4A

在患有常染色体显性先天性肌病 4A（CMYP4A；255310）的一个大家族的受影响成员中，Laing 等人（1995）鉴定了 TPM3 基因（M9R; 191030.0001）中的一个杂合突变，该突变与该疾病分离。

在患有常染色体显性 CMYP4A 的法国家庭的受影响成员中，Penisson-Besnier 等人（2007）鉴定了 TPM3 基因中的杂合突变（R168H; 191030.0005）。

克拉克等人（2008）在 6 个无关家族的受影响成员中，通过骨骼肌活检发现了 CMYP4A 和先天性纤维型不比例（CFTD）的 5 种不同的杂合 TPM3 突变（参见，例如 191030.0005；191030.0007；191030.0008）。这些突变是在 23 名不相关的 CFTD 先证者中发现的，这使得 TPM3 基因突变成为迄今为止 CFTD 的最常见原因。

在一名 38 岁女性中，骨骼肌活检显示 CMYP4A 与帽结构相关，该病例先前由 Fidzianska（2002）、Ohlsson 等人报道过（2009）鉴定了 TPM3 基因中的杂合突变（R168C; 191030.0009）。

德保拉等人（2009）报道了一名 42 岁男性患有与 TPM3 基因杂合性从头突变相关的帽状肌病（R168H; 191030.0005）。

瓦德尔等人（2010）报道了一名男性在骨骼肌活检中患有 CMYP4A 和帽状肌病，这与 TPM3 基因中的从头杂合 R168C 突变有关。

马尔法蒂等人（2013）报道了一名法裔加拿大人患有早发性肌病，并且 TPM3 基因中存在新的杂合 R168C 突变。

Schreckenbach 等人在患有常染色体显性 CMYP4A 家族的 2 名受影响成员中（2014）鉴定了 TPM3 基因中的杂合错义突变（L149I; 191030.0012）。

玛蒂拉等人（2014）报道了 11 个不相关的家族因 TPM3 基因杂合错义突变而患有 CMYP4A。鉴定出影响密码子 168（R168C、R168H）的 6 个新杂合突变和几个复发突变。

徐等人（2021）报道了一名患有 CMYP4A 的 10 岁中国女孩，该女孩与 TPM3 基因中的杂合 R168G 突变（R168G; 191030.0008）相关，该突变遗传自她临床上未受影响的父亲。她的兄弟也携带这种突变，但表型较温和。作者注意到了家庭内部的变异性。

Bevilacqua 等人在一名患有 CMYP4A 的 47 岁男性中进行了研究（2022）鉴定了 TPM3 基因中的杂合突变（E237K; 191030.0013）。

Gurgel-Giannetti 等人在 25 个临床诊断为线状肌病的巴西家庭中（2022）发现 1 例（4%）的 TPM3 基因（R168C）携带杂合错义突变。该突变存在于一对患有先天性肌病、脊柱侧凸和夜间通气不足的父子（家族 7）中；两人都可以走动。研究结果表明，TPM3 基因突变并不是线形肌病的常见原因。

Donkervoort 等人在 2 名无关的患有 CMYP4A 的儿童中，以肌肉僵硬、收缩过度和先天性多发性关节挛缩为特征（2015）在 TPM3 基因中鉴定了 2 个不同的从头杂合框内缺失（E218del, 191030.0010 和 E224del, 191030.0011）。体外研究表明，这两种突变都会导致钙敏感性增加，肌节蛋白和肌球蛋白复合物的主动相互作用增加，以及肌丝滑动运动增加，这与功能的获得一致。研究结果与 Marston 等人的预测相符（2013）体外研究。肌节蛋白分子中原肌球蛋白结合位点之一（K328N；102610.0016）的突变导致了以收缩性过度为特征的类似表型（Jain 等，2012）。

常染色体隐性先天性肌病 4B

Tan 等人发现，一名近亲父母出生的伊朗患者患有严重常染色体隐性遗传先天性肌病 4B（CMYP4B；609284），导致 21 个月大时死亡（1999）鉴定了 TPM3 基因中的纯合无义突变（Q32X; 191030.0004）。每个突变都是从未受影响的父母遗传的。作者假设该患者没有功能性 TPM3。该患者是通过一项对 40 名无关患者进行的研究中确定的，这些患者被诊断患有与骨骼肌活检中的线虫棒相关的先天性肌病。

Wattanasirichaigoon 等人在患有 CMYP4B 的患者中（2002）鉴定了 TPM3 基因中的复合杂合突变（191030.0002 和 191030.0003）。

Lehtokari 等人在 2 个患有 CMYP4B 的土耳其家庭的受影响成员中（2008）鉴定了 TPM3 基因中的纯合突变（191030.0006）。单倍型分析表明存在创始人效应。

▼ 基因型/表型相关性

基于分子模型，Marston 等人（2013）预测影响肌节蛋白结合位点的某些 TPM3 残基的突变将导致更高的钙敏感性、更高的细丝滑动速度和功能获得效应。相比之下，体外研究表明，影响其他区域（包括 R167H（191030.0005））的突变会导致钙敏感性降低、滑动速度减慢和收缩表型降低。马斯顿等人（2013）表明，考虑突变对肌肉收缩力的影响比组织病理学研究更能预测表型。

▼ 动物模型

科贝特等人（2001）建立了表达 TPM3 常染色体显性突变体（M9R; 191030.0001）的转基因小鼠模型，该突变体先前在患有线状肌病的人类患者中发现。在所有肌肉中都发现了杆状细胞，但程度不同，这与存在的突变蛋白的量无关。此外，在小鼠中发现了一种与这种疾病不常见的病理特征，即细胞质体，随后在人类样本中也得到了鉴定。2B 型（糖酵解）快纤维在 2 个月大时明显肥大。5至6个月大的小鼠出现明显的肌肉无力，类似于在具有这种突变的人类中观察到的迟发性症状。无力的发作与年龄相关的纤维直径减小相关，这表明快速糖酵解纤维的肥大可以预防早期发作。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，MET9ARG

在患有常染色体显性先天性肌病 4A（CMYP4A；255310）的一个大家族的受影响成员中，Laing 等人（1995）在 TPM3 基因的外显子 1 中发现了杂合的 T 到 G 颠换，导致位于蛋白质 N 末端的高度保守的残基中由 met9 到 arg（M9R）取代。该区域对于原肌球蛋白分子的头尾关联可能很重要，并且对于肌节蛋白结合可能至关重要。莱恩等人（1995）指出，去除 N 末端 9 个氨基酸残基可完全抑制肌节蛋白结合。

变体函数

米歇尔等人（1999）使用腺病毒基因转移到体外完全分化的大鼠成年肌细胞，以确定线状肌病突变体人原肌球蛋白表达对横纹肌肌节结构和收缩功能的影响。突变的原肌球蛋白被表达并正确整合到成体肌肉细胞的肌节中。突变原肌球蛋白表达引起的主要缺陷是收缩对激活 Ca（2+）的敏感性降低，这有助于解释线状肌病中所见的肌张力减退。M9R突变体原肌球蛋白的表达并不直接导致线状体杆形成，这表明杆状体形成是收缩功能障碍的继发性，并且负载依赖性过程可能涉及体内线状杆形成。

科贝特等人（2005）发现带有 TPM3 M9R 突变的转基因小鼠和人类患者的骨骼肌中 β-原肌球蛋白（TPM2; 190990）的水平降低，并且肌肉中突变 TPM3 蛋白水平增加的时间与 TPM2 水平的降低同时发生。在脊椎动物中，原肌球蛋白二聚体的优选配对是α/β异二聚体；然而，对来自含有 M9R 突变蛋白的组织的原肌球蛋白丝二聚体进行的蛋白质印迹分析显示，TPM3/TPM2 异二聚体减少，并转变为突变 TPM3 同二聚体。M9R 突变位于二聚体对之间头尾相互作用的重叠区域内。科贝特等人（2005）提出M9R突变TPM3蛋白改变肌节细丝的组成和肌肉收缩的调节，

.0002 先天性肌病 4B，常染色体隐性
TPM3，TER286SER

Wattanasirichaigoon 等人在患有常染色体隐性遗传先天性肌病 4B（CMYP4B；609284）的患者中（2002）鉴定了 TPM3 基因中的复合杂合突变：外显子 9sk 中的 c.857A-C 颠换（本文中称为 915A-C，基于 GenBank 参考序列），导致 TER285SER 取代并添加 57 个氨基酸；同一外显子的受体剪接位点发生突变，导致外显子跳跃（191030.0003）。根据第一个met密码子的编号（Clarke等人（2008）），该突变被指定为TER286SER（X286S）。患者的无症状父亲为X286S突变杂合子，其无症状母亲为剪接位点突变杂合子。该患者是通过一项对 40 名无关的线状肌病患者进行的研究中确定的。

.0003 先天性肌病 4B，常染色体隐性
TPM3，IVS9AS，GA，-1

讨论 Wattanasirichaigoon 等人在先天性肌病 4B（CMYP4B；609284）患者的复合杂合状态下发现的 TPM3 基因中的 IVS9-1G-A 突变（2002），参见 191030.0002。

.0004 先天性肌病 4B，常染色体隐性
TPM3，GLN32TER

Tan 等人在一名患有先天性肌病 4B（CMYP4B；609284）的近亲父母出生的伊朗患者中（1999）在 TPM3 基因的外显子 1 中发现了纯合的 C 到 T 转变，导致 GLN31TER 取代。根据第一个met密码子的编号（Clarke等人（2008）），该突变被指定为GLN32TER（Q32X）。尽管没有新生儿问题的报告，但婴儿的运动发育严重迟缓，并在 21 个月大时因传染病引起的呼吸功能不全而死亡。肌肉活检显示 1 型纤维萎缩和萎缩，2 型纤维轻度占优势。线状体仅存在于 1 型纤维中。

.0005 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，ARG168HIS

Penisson-Besnier 等人在患有常染色体显性先天性肌病 4A（CMYP4A; 255310）的法国家庭的 4 名受影响成员中（2007）鉴定了 TPM3 基因外显子 5 中的杂合 c.503G-A 转换，导致 ARG167HIS 取代。尽管大多数患者在儿童时期就有症状，但成年后仍能行走。克拉克等人（2008）指出，根据第一个met密码子的编号，该突变被指定为ARG168HIS（R168H）。

在一对患有先天性肌病的父亲和女儿中，克拉克等人（2008）鉴定了 TPM3 基因中的 R168H 突变。两名患者均在婴儿期出现肌张力低下，并在青春期后期能够跑步。60 岁时，父亲可以行走，夜间通气受损，远端无力多于近端无力，脊柱侧凸并伴有腰椎前凸。骨骼肌活检与线状肌病一致。20岁时，女儿能够跑步，但用力肺活量下降，近端轻度无力，脊柱轻度侧弯。骨骼肌活检显示纤维类型不相称（CFTD）具有相同突变的患者的线状肌病和 CFTD 的发现表明，TPM3 突变可引起一系列组织学变化，提示线状肌病与 CFTD 之间存在密切关系。

德保拉等人（2009）报道了一名携带 R168H 突变的 42 岁男性，他在骨骼肌活检中显示出帽状肌病。他在出生后的最初几个月患有肌张力低下、运动发育迟缓、下肢远端无力，并在儿童时期经常跌倒。7岁时，他出现扁平足、外翻、脸窄、上颚高拱、腰椎轻度前凸等症状。腱反射消失。临床病程一直稳定，直到 42 岁时就诊，出现无法跑步、爬楼梯困难和主要远端肌肉无力的症状。7 岁时的骨骼肌活检显示 1 型纤维萎缩。42 岁时活检仅显示 1 型纤维，纤维大小不规则，偶见中央核，外周嗜酸性-嗜碱性浓染物质与“帽”一致。这些帽存在于大约 10% 至 15% 的肌纤维中，ATP 酶染色呈阴性，位于肌膜正下方，由异常排列的肌原纤维组成。Z 线被一些棒状结构加厚。作者指出，该病例首次被报道为先天性肌病，伴有 1 型肌纤维选择性萎缩（Serratrice 等，1975），并且该报告中讨论的活检结果与 CFTD 一致。研究结果表明线状肌病、CFTD 和帽肌病之间存在关联，并表明帽结构可能随着时间的推移而发展。作者指出，该病例首次被报道为先天性肌病，伴有 1 型肌纤维选择性萎缩（Serratrice 等，1975），并且该报告中讨论的活检结果与 CFTD 一致。研究结果表明线状肌病、CFTD 和帽肌病之间存在关联，并表明帽结构可能随着时间的推移而发展。作者指出，该病例首次被报道为先天性肌病，伴有 1 型肌纤维选择性萎缩（Serratrice 等，1975），并且该报告中讨论的活检结果与 CFTD 一致。研究结果表明线状肌病、CFTD 和帽肌病之间存在关联，并表明帽结构可能随着时间的推移而发展。

.0006 先天性肌病 4B，常染色体隐性
TPM3，1-BP DEL，913A

Lehtokari 等人在来自 2 个可能不相关的土耳其家庭的 4 名常染色体隐性先天性肌病 4B（CMYP4B; 609284）患者中（2008）在 TPM3 基因的外显子 9b 终止密码子之前的最后一个核苷酸处鉴定出纯合 1-bp 缺失（c.913delA, NM_152263）。该突变预计会导致蛋白质延长 73 个残基，从而破坏卷曲螺旋聚合物并使蛋白质失去功能。两个家族之间共有的单倍型表明存在创始人效应。表型为中度至重度，发病早，呼吸肺活量受限，胸部畸形。

.0007 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，LEU100MET

Clarke 等人在来自澳大利亚家庭的 5 名常染色体显性先天性肌病 4A（CMYP4A; 255310）患者中进行了研究（2008）在 TPM3 基因的外显子 3 中鉴定出杂合的 c.298C-A 颠换（c.298C-A，NM_152263.2），导致 α 螺旋结构域中高度保守的残基发生 leu100 到 met（L100M）的取代。其中四名患者在一岁前出现肌张力低下或活动水平下降。其中两人行走迟缓，所有人在青少年时期都能够跑步。第五名患者 32 岁时出现呼吸衰竭。3 名四十多岁的患者表现出行走缓慢、夜间通气受损、近端中度无力、肩胛翼和上睑下垂。两名患者患有脊柱侧弯。骨骼肌的组织学检查表明 1 型纤维比 2 型纤维小 50% 至 65%，有内部细胞核且无其他异常；这些发现与纤维类型不相称的先天性肌病（CFTD）的诊断一致。

.0008 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，ARG168GLY

Clarke 等人在患有先天性肌病 4A（CMYP4A; 255310）的患者中（2008）在 TPM3 基因的外显子 5 中鉴定出杂合的 c.502C-G 颠换（c.502C-G，NM_152263.2），导致 α 螺旋结构域中的 arg168 到甘氨酸（R168G）取代。9岁时，患者出现跑步缓慢、用力肺活量下降、轻度近端肌无力、轻度上睑下垂、腰椎前凸。肌肉活检显示纤维类型不比例（CFTD）。

.0009 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，ARG168CYS

Clarke 等人在一名患有先天性肌病 4A（CMYP4A；609284）的女性中进行了研究（2008）在 TPM3 基因的外显子 5 中鉴定出杂合的 c.502C-T 转换（c.502C-T，NM_152263.2），导致 α 螺旋结构域中的 arg168 到 cys（R168C）取代。患者1岁前头部控制能力较差，9个月时行走正常，幼年可跑步。32 岁时，她走楼梯有困难，并患有夜间通气障碍、中度近端无力、上睑下垂和严重的脊柱后侧凸。骨骼肌活检显示纤维类型不比例（CFTD）。作者指出，在该密码子中还发现了其他几个突变（参见，例如，R168G，191030.0008）。

奥尔森等人（2009）在一名 38 岁女性中发现了一个杂合 R168C 突变，该突变具有与骨骼肌活检中的帽结构相关的 CMYP4A。Fidzianska（2002）此前曾报道过她。她从小就患有缓慢进行性的肌肉无力和脊柱侧弯，但直到 18 岁时才接受检查。那时的她脸型狭长，上颚高拱，胸部畸形，肌肉瘦弱不发达。其他特征包括夜间通气受损。骨骼肌活检显示 20% 至 30% 的肌纤维具有缺乏 ATP 酶活性的颗粒帽结构。形成帽的肌原纤维与其余纤维清晰分界，并且具有异常的肌节模式。未观察到线状棒和纤维类型不成比例。

瓦德尔等人（2010）报道了一名年轻人由于 R168C 杂合子突变而患有 CMYP4A。他在儿童早期有轻度运动发育迟缓、全身肌张力低下和肌肉无力，特别是下肢近端、踝背屈肌和颈部。他长着一张肌病般的长脸，嘴巴张开，上颚高拱，下颌后缩，胸部狭窄，脊柱侧弯轻微。20岁时，他的肺活量为预测值的37%。3 岁时进行的肌肉活检显示，25% 的纤维中纤维尺寸和肌膜下蛋白内含物的变化有所增加，这是典型的纤维帽。还有 1 型纤维占优势。包括原肌球蛋白在内的几种蛋白质的帽被强烈染色，电子显微镜显示含有 Z 带残余物的杂乱的细丝结构。线状杆不存在。二维凝胶电泳显示该突变蛋白约占肌节中TPM3蛋白的50%，Waddell等人（2010）假设显性负效应，可能是由于蛋白质-蛋白质相互作用的改变所致。这些发现表明，即使在具有相同 TPM3 突变的患者中，纤维类型分布模式以及蛋白质内含物模式也可能存在很大差异。

马尔法蒂等人（2013）报道了一名法裔加拿大人患有早发性肌病，并且 TPM3 基因中存在新的杂合 R168C 突变。他具有该疾病的典型临床特征，包括运动里程碑轻度延迟、全身肌张力减退、近端和远端肌肉无力、呼吸功能受损、脸长而窄、上颚高拱。肌肉活检显示 1 型纤维均匀性，约 20% 的纤维中存在肌膜下帽，约 10% 的纤维中存在典型的线状杆，约 5% 的纤维中存在帽和杆。电子显微镜显示帽结构由杂乱的肌原纤维和增厚的 Z 带组成；线状杆有纵向和横向条纹，并被细丝包围。一些盖子包含类似小杆的结构，与帽或线棒相邻的肌原纤维间网络是不规则的，具有锯齿状的Z线。马尔法蒂等人（2013）强调，以前没有在同一患者中报道过杆和帽的组合，这表明这两种模式在发病机制上相关。研究结果证实，由 TPM3 突变引起的线状肌病和帽状肌病是疾病谱的一部分。

.0010 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，3-BP DEL，673GAA

Donkervoort 等人在一名患有先天性肌病 4A（CMYP4A；609284）的 5 岁男孩中，以肌肉僵硬、收缩过度和先天性多发性关节弯曲为特征（2015）在 TPM3 基因的外显子 6A 中发现了一个从头杂合的 3-bp 缺失（c.673_675delGAA, NM_152263.3），导致高度保守区域中残基 glu224（E224del）的缺失。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现。体外研究表明，突变导致钙敏感性增加，肌节蛋白和肌球蛋白复合物的相互作用增加，以及肌丝滑动运动增加，这与功能的获得一致。

.0011 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，3-BP DEL，657AGA

Donkervoort 等人在一名患有先天性肌病 4A（CMYP4A；609284）的 3 岁女孩中，以肌肉僵硬、收缩过度和先天性多发性关节弯曲为特征（2015）在 TPM3 基因的外显子 6A 中发现了一个从头杂合的 3-bp 缺失（c.657_659delAGA, NM_152263.3），导致高度保守区域中残基 glu218（E218del）的缺失。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现该突变。体外研究表明，突变导致钙敏感性增加，肌节蛋白和肌球蛋白复合物的相互作用增加，以及肌丝滑动运动增加，这与功能的获得一致。

.0012 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，LEU149ILE

Schreckenbach 等人在一名患有常染色体显性先天性肌病 4A（CMYP4A; 255310）的妇女和她的儿子中（2014）在 TPM3 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.445C-A 颠换（c.445C-A，NM_152263.2），导致 leu149 到 ile（L149I）的取代。该妇女已故的母亲也有类似的特征，但没有进行基因分析。

.0013 先天性肌病 4A，常染色体显性
TPM3，GLU237LYS

Bevilacqua 等人在一名患有先天性肌病 4A（CMYP4A；255310）的 47 岁男性中（2022）鉴定了 TPM3 基因外显子 8 中的杂合 c.709G-A 转换，导致 glu237 到 lys（E237K）取代。自幼就有运动发育迟缓、步态障碍、运动耐量差等病史。他没有类似疾病的家族史，这表明这种突变可能是从头发生的。