磷脂酰肌醇4； GPC4

HGNC 批准的基因符号：GPC4

细胞遗传学定位：Xq26.2 基因组坐标（GRCh38）：X:133,300,103-133,415,489（来自 NCBI）

▼ 说明

GPC4基因编码磷脂酰肌醇蛋白聚糖-4，磷脂酰肌醇蛋白聚糖蛋白家族的成员（参见例如GPC1，600395），其是细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，可能在细胞分裂的控制和生长调节中发挥作用（Veugelers等人，1998）。

▼ 克隆与表达

维格勒斯等人（1998）使用基于小鼠 K-磷脂酰肌醇蛋白聚糖 cDNA 序列的简并寡核苷酸，通过 PCR 克隆了编码 GPC4 的人胎脑 cDNA。推导的 556 个氨基酸的 GPC4 蛋白与小鼠 K-磷脂酰肌醇蛋白聚糖有 93.5% 的一致性。Northern 印迹分析在大多数测试的人类胎儿和成人组织中检测到 2.9 kb 和 4.3 kb 的 2 个 GPC4 转录本。

Huber等人通过EST数据库分析，然后对MCF-7人乳腺癌细胞进行RT-PCR（1998）克隆了GPC4。推导的 556 个氨基酸的蛋白质包含保守的硫酸乙酰肝素糖基化信号和 14 个保守的半胱氨酸残基。GPC4 与 GPC3（300037）具有 26% 的氨基酸同一性，仅半胱氨酸的位置和数量以及糖基化位点的大致位置在蛋白质之间是保守的。Northern印迹分析检测到3.4和4.6 kb的GPC4转录本在心脏、胎盘、骨骼肌和胰腺中高表达，在肺和肾中表达较弱，在脑和肝脏中很少或没有表达。两种转录物在胎儿肺和肾脏中的表达也很高，在胎儿脑中的表达低得多，而在胎儿肝脏中没有表达。

▼ 基因结构

维格勒斯等人（1998）确定GPC4基因含有9个外显子。

胡贝尔等人（1998）确定 GPC4 基因跨度约为 150 kb。他们发现GPC4基因的5-prime区域包含一个CpG岛，GC含量为74%。

▼ 测绘

维格勒斯等人（1998）在 Xq26 中构建了连接 GPC4 和 GPC3 的重叠群，并发现 GPC4 的外显子 1 与 GPC3 的 3 素端相邻。通过荧光原位杂交，Veugelers 等人（1998）将人类 GPC4 基因定位于染色体 Xq26，着丝粒定位于 GPC3。

▼ 基因功能

Endostatin（120328）是一种胶原蛋白 XVIII 片段，是一种有效的抗血管生成蛋白。卡鲁曼奇等人（2001）表明碱性磷酸酶标记的内皮抑素结合内皮细胞，揭示了2个结合亲和力。表达克隆鉴定出磷脂酰肌醇蛋白聚糖，特别是 GPC1 或 GPC4，作为较低亲和力受体。生化和遗传学研究表明，磷脂酰肌醇蛋白聚糖的硫酸乙酰肝素糖胺聚糖对于内皮抑素的结合至关重要。此外，内皮抑素从肝素的序列中选择了特定的八硫酸化六糖。卡鲁曼奇等人（2001）还证明了内皮抑素在肾小管细胞分支形态发生中的作用，并表明磷脂酰肌醇蛋白聚糖在这些细胞中充当内皮抑素的低亲和力受体，就像在内皮细胞中一样。

艾伦等人（2012）使用星形胶质细胞条件培养基的生化分级分离来鉴定 GPC4 和 GPC6（604404）作为星形胶质细胞分泌的信号，足以诱导纯化的视网膜神经节细胞神经元之间的功能性突触，并表明星形胶质细胞条件培养基中这些分子的耗尽显着降低了其诱导突触后活动的能力。将 GPC4 应用于纯化的神经元足以增加谷氨酸能突触事件的频率和幅度。这是通过增加 AMPA 谷氨酸受体（AMPAR）的 GluA1（138248）亚基的表面水平和聚类（而非整体细胞蛋白水平）来实现的。GPC4 和 GPC6 在发育中的中枢神经系统（CNS）体内的星形胶质细胞中表达，GPC4 表达富集于海马，GPC6 表达富集于小脑。最后，艾伦等人（2012）证明 Gpc4 缺陷小鼠的突触形成有缺陷，发育中的海马中兴奋性突触电流的幅度降低，并且 AMPAR 向突触的募集减少。艾伦等人（2012）的结论是，他们的数据将磷脂酰肌醇蛋白确定为一个新型星形胶质细胞衍生分子家族，这些分子对于促进谷氨酸受体聚集和接受性以及诱导突触后功能中枢神经系统突触的形成是必要且充分的。艾伦等人（2012）的结论是，他们的数据将磷脂酰肌醇蛋白确定为一个新型星形胶质细胞衍生分子家族，这些分子对于促进谷氨酸受体聚集和接受性以及诱导突触后功能中枢神经系统突触的形成是必要且充分的。艾伦等人（2012）的结论是，他们的数据将磷脂酰肌醇蛋白确定为一个新型星形胶质细胞衍生分子家族，这些分子对于促进谷氨酸受体聚集和接受性以及诱导突触后功能中枢神经系统突触的形成是必要且充分的。

▼ 分子遗传学

凯珀特综合症

Amor 等人对来自 6 个凯佩尔特综合征（KPTS; 301026）家族的 10 名男性患者进行了研究（2019）鉴定了 GPC4 基因中截短或移码突变的半合性（参见例如 312870.0001-312870.0004），该突变随疾病分离并遗传自携带者母亲。作者指出，与野生型 GPC4 相比，突变去除了关键的蛋白结构域，并且突变蛋白的稳定性降低，因此作者认为功能丧失是这些家族疾病的致病机制。

辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征，1 型

在 X 连锁 Simpson-Golabi-Behmel 综合征 1 型（SGBS1；312870）患者中已发现涉及 GPC3 基因（300037）的缺失和易位。维格勒斯等人（1998）分析了 8 名 SGBS1 患者的 DNA 样本，并鉴定出 1 名患者的整个 GPC4 基因和 GPC3 的最后 2 个外显子被删除。

Golabi 和 Rosen（1984）、Waterson 等人报道了 2 名患有 SGBS 的男性，他们是原家庭的一部分（2010）发现 GPC3 基因的外显子或内含子/外显子边界没有突变。然而，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析发现 GPC4 基因中外显子 1 至 9 存在重复。其中 1 名患者的剂量研究证实了重复，而 GPC3 基因的剂量是正常的。这两个基因紧密相连并编码相似的蛋白多糖。沃特森等人（2010）表明重复可能影响并可能降低 GPC3 基因的表达，从而导致表型。2名男孩的表型与SGBS一致，具有过度生长综合征、泌尿生殖系统异常、脊椎异常、唇裂和面部特征粗糙等特征。沃特森等人。

施尔瓦尼等人（2019）报道了 1 型 Simpson-Golabi-Behmel 综合征患者中有 2 个家族存在 GPC3 和 GPC4 重复。在第一个家族中，对男性先证者的多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析显示 2 个重复，一个在 GPC3 的外显子 7 中，一个在 GPC4 的外显子 2-9 中。在第二个家族中，女性先证者的微阵列分析在 Xq26.2 上发现了 2 个父系遗传的非连续重复，第一个涉及整个 GPC4 基因，第二个涉及 GPC3 基因的外显子 3-7；重复部分分别为 260 kb 和 127 kb。这些家族中的男性完全表达 SGBS1，而 X 轴失活偏向的女性携带者则具有 SGBS1 的显着特征，包括先天性心脏病、疝气、智力发育受损、以及粗糙的面部特征。没有偏向 X 失活的女性携带者不具有 SGBS1 特征。

▼ 动物模型

阿莫尔等人（2019）培育了 Gpc4 缺陷小鼠，并观察到与野生型动物相比，突变雄性小鼠的鼻子长度以及前爪和后爪长度显着缩短。然而，在突变型和野生型同窝出生的动物之间没有观察到听觉功能的差异。作者指出，突变小鼠的形态异常让人想起凯珀特综合征（参见分子遗传学）。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 凯珀特综合症
GPC4，GLN506TER

2 名兄弟及其侄子（KS1 家族）患有 Keipert 综合征（KPTS；301026），该家族最初由 Keipert 等人描述（1973），阿莫尔等人（2019）鉴定了 GPC4 基因外显子 9 中 c.1516C-T 转换（c.1516C-T, NM_001448.2）的半合性，导致 gln506-to-ter（Q506X）取代以及缺乏糖基化位点和糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚的蛋白质。该突变与家族中的疾病完全分离；对未受影响的携带者母亲和祖母进行的 X 失活研究表明存在极大的偏差（1 个等位基因的甲基化超过 90%）。转染的 HEK293 细胞的免疫细胞化学分析表明，与野生型相比，突变蛋白的量减少，

.0002 凯珀特综合征
GPC4，1-BP DUP，NT701

Amor 等人在患有 Keipert 综合征（KPTS; 301026）的 2 名兄弟及其表弟（KS2 家族）中（2019）鉴定了 GPC4 基因外显子 3 中 1 bp 重复（c.701dup, NM_001448.2）的半合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val235GlyfsTer53）。该突变与家族中的疾病完全分离；对 3 个未受影响的携带者进行的 X 失活研究显示出极大的偏差（1 个等位基因的甲基化超过 90%）。

.0003 凯珀特综合症
GPC4, GLU496TER

在一名患有 Keipert 综合征（KPTS; 301026）的 3 岁男孩（KS3 家庭）中，Amor 等人（2019）鉴定了 GPC4 基因外显子 9 中 c.1486G-T 颠换（c.1486G-T, NM_001448.2）的半合性，导致 glu496-to-ter（E496X）取代以及缺乏糖基化位点和糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚的蛋白质。该突变遗传自他未受影响的母亲，X 失活研究显示其存在极大的偏差（1 个等位基因的甲基化程度超过 90%）。转染的 HEK293 细胞的免疫细胞化学分析表明，与野生型相比，突变蛋白的量减少，蛋白质提取物的免疫印迹分析显示，在蛋白酶体抑制后，突变体而非野生型 GPC4 的稳态量明显增加。

.0004 凯珀特综合症
GPC4，1-BP DEL，316G

在一名患有 Keipert 综合征（KPTS; 301026）的 6 岁男孩（KS4 家庭）中，Amor 等人（2019）鉴定了 GPC4 基因外显子 2 中 1 bp 缺失（c.316delG, NM_001448.2）的半合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Asp106MetfsTer15）。该患者表现出该疾病的颅面部表现，但没有表现出任何指趾特征。他的携带者母亲表现出微妙的畸形特征，包括距离过远和鼻梁扁平；然而，基于雄激素受体基因（313700）的（CAG）n 重复的 X 失活分析没有提供任何信息。