视锥细胞营养不良 3; COD3

视网膜锥体营养不良

本条目中代表的其他实体：

CONE-ROD DYSTROPHY 14，包括在内；包含 CORD14

有证据表明视锥细胞营养不良 3（COD3）和视锥杆细胞营养不良 - 14（CORD14）是由染色体 6p21 上 GUCA1A 基因（600364）的杂合突变引起的。

▼ 说明

进行性视锥细胞营养不良通常出现在儿童期或成年早期，许多患者在以后的生活中出现杆状光感受器受累，从而导致进行性视锥细胞营养不良和视锥细胞营养不良之间有相当大的重叠。进行性视锥细胞营养不良和视锥杆营养不良均与 GUCA1A 基因突变有关（Michaelides 等，2006）。

GUCA1A相关黄斑疾病的家族内变异范围从轻度光感受器变性到中心乳晕脉络膜营养不良（CACD），这是一种主要累及黄斑的视网膜变性，其特征是晚期视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管的明确萎缩区域（Chen等人，2017）。

▼ 临床特征

佩恩等人（1997）描述了一个 4 代英国家庭，其典型的临床特征是常染色体显性视锥细胞营养不良，伴有畏光、颜色和中心视力丧失，以及独特的电生理学表现。在对该家族的进一步研究中，佩恩等人（1998）通过临床检查发现27名成员受到影响。表达存在一定差异。与色觉丧失相关的视力下降的初始症状在 20 至 40 岁之间变得明显。在视力丧失之前，就发现了黄斑处视网膜色素上皮（RPE）水平的变化。随着时间的推移，出现中枢萎缩。视野测试显示，即使在疾病晚期，中央视野丧失，但周边视野保留。

Holopigian 等人（2002）使用心理物理学和电生理学技术比较了进行性视锥细胞营养不良患者的局部视锥细胞和视杆细胞系统损伤的模式。作者发现进行性视锥细胞营养不良患者的视锥细胞和视杆细胞系统损失的局部测量值之间的对应性较差。结果表明，进行性视锥细胞营养不良中视锥细胞系统损失的空间模式与视杆细胞系统损失的空间模式不同。

米凯莱德斯等人（2005）研究了来自一个 4 代英国家族的 6 名受影响个体，该家族患有常染色体显性遗传性视网膜营养不良。所有受影响的个体均报告有轻度畏光以及中央视觉和色觉下降。症状出现在三至五岁之间，随后视力和色觉逐渐恶化。检查显示，视力范围在 20/30 和数手指之间，色觉在所有 3 个色轴上要么缺失，要么显着下降。黄斑的外观从轻度 RPE 紊乱到广泛萎缩不等。同样，电生理学评估揭示了一系列表型，包括孤立的视锥细胞异常、视锥细胞和视杆反应减少（视锥细胞损失大于视杆细胞）和孤立的黄斑功能障碍。

卡梅纳罗娃等人（2013）报道了一个 3 代西班牙家庭患有常染色体显性遗传性视网膜变性，并伴有视锥细胞和视杆细胞受累。所有受影响的个体都抱怨在生命的前 20 年内丧失了中心视力，随后色觉逐渐恶化并出现轻度畏光。没有眼球震颤，也没有夜盲症。眼底镜检查显示了一系列黄斑表型，从正常或轻微变化到严重黄斑萎缩，这与患者的年龄无关。尽管 1 名患者眼底外观正常，但 OCT 显示黄斑区异常变薄，但黄斑视网膜层仍保存完好。然而，他受影响的母亲的 OCT 清楚地显示黄斑处视网膜层的紊乱以及黄斑厚度的减少。ERG证实了家族内的变异性，显示仅涉及视锥细胞或同时涉及视锥细胞和视杆系统，明视幅度比暗视幅度更显着降低。最年长的患者在 ERG 上双侧无法检测到视锥细胞和低于正常的视杆细胞反应。他的 2 个受影响的女儿之一和她受影响的儿子在 ERG 上的视锥细胞反应显着降低，而视杆细胞反应正常，表明视锥细胞功能障碍。相比之下，他的另一个受影响的女儿双眼的锥体和杆体全视野 ERG 均正常，但多焦点 ERG 显示中心振幅降低，反映了黄斑功能障碍；她受影响的儿子在 ERG 上显示视锥细胞和正常视杆细胞反应适度降低。最年长的患者在 ERG 上双侧无法检测到视锥细胞和低于正常的视杆细胞反应。他的 2 个受影响的女儿之一和她受影响的儿子在 ERG 上的视锥细胞反应显着降低，而视杆细胞反应正常，表明视锥细胞功能障碍。相比之下，他的另一个受影响的女儿双眼的锥体和杆体全视野 ERG 均正常，但多焦点 ERG 显示中心振幅降低，反映了黄斑功能障碍；她受影响的儿子在 ERG 上显示视锥细胞和正常视杆细胞反应适度降低。最年长的患者在 ERG 上双侧无法检测到视锥细胞和低于正常的视杆细胞反应。他的 2 个受影响的女儿之一和她受影响的儿子在 ERG 上的视锥细胞反应显着降低，而视杆细胞反应正常，表明视锥细胞功能障碍。相比之下，他的另一个受影响的女儿双眼的锥体和杆体全视野 ERG 均正常，但多焦点 ERG 显示中心振幅降低，反映了黄斑功能障碍；她受影响的儿子在 ERG 上显示视锥细胞和正常视杆细胞反应适度降低。但多焦 ERG 显示中心振幅降低，反映黄斑功能障碍；她受影响的儿子在 ERG 上显示视锥细胞和正常视杆细胞反应适度降低。但多焦 ERG 显示中心振幅降低，反映黄斑功能障碍；她受影响的儿子在 ERG 上显示视锥细胞和正常视杆细胞反应适度降低。

陈等人（2017）研究了来自一个 5 代中国大家庭的 18 名受影响个体，他们患有多种黄斑疾病，范围从轻度光感受器变性到中央乳晕脉络膜营养不良（CACD）。大多数患者的初始症状是视力丧失，在三四岁的时候发病；16名患者出现颜色异常，但没有患者出现畏光或夜盲症。疾病进展各不相同，一些患者进展迅速，而另一些患者则相对缓慢。检查发现黄斑病变的严重程度各不相同，分级为 I（轻微感光器变性）、II（中度感光器变性伴 RPE 衰减）、III（RPE 的一个或多个区域可见脉络膜血管和脉络膜毛细血管萎缩）或 IV（外核层显着萎缩，RPE，和中央凹周围明确区域的脉络膜毛细血管）。18名患者中，有11名黄斑病变程度为III级或IV级；作者指出，这些眼睛呈现出 CACD 的典型特征。

▼ 遗传

Payne 等人报告的 COD3 在家庭中的遗传模式（1998）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在一个患有常染色体显性锥体营养不良的第四代英国家庭中，Payne 等人（1997）排除了先前指定的 6q、17p 和 19q 上视锥细胞和视杆细胞营养不良的位点。然而，他们发现标记 D6S282 与染色体 6p21.1 存在连锁，最大 2 点 Lod 得分为 3.31。连锁数据显示，该疾病基因位于 D6S291 附近，因此似乎排除了 6p21（600132）上的常染色体隐性遗传色素性视网膜炎基因座。由于外周蛋白/RDS基因（PRPH2；179605）位于同一区域并且与视杆细胞营养不良相关，因此对其进行了突变筛查；没有找到。

Chen 等人在一个 5 代中国大家族的 13 名受影响成员和 4 名未受影响成员中发现了黄斑病变，范围从轻度光感受器变性到中央乳晕脉络膜营养不良（2017）进行了全基因组连锁分析，并确定了 6 号染色体上与疾病分离的候选区域。关键区间两侧是标记 D6S276 和 D6S460，并包含 GUCA1A 基因。D6S1610 获得的最大对数值为 4.54。

▼ 分子遗传学

Payne 等人在一个 4 代英国家庭中将常染色体显性锥体营养不良定位到染色体 6p21（1998）筛选了 GUCA1A 基因，该基因编码在光感受器外节中高表达的钙结合蛋白，并鉴定了 tyr99 到 cys 突变（Y99C; 600364.0001）。

米凯莱德斯等人（2005）报道了一个 4 代英国家庭，其中受影响的个体出现视锥细胞营养不良、视锥杆细胞营养不良（CORD14）或孤立性黄斑功能障碍。在所有受影响的个体中都发现了 Y99C 突变。

在一个患有常染色体显性锥杆营养不良症（CORD14）的家族中，Sokal 等人（2005）在 GUCA1A 基因中发现了 L151F 突变（600364.0003）。受影响的家庭成员在二十至三十岁时出现色盲、半盲和视力下降。临床表型的特征是早期视锥细胞功能障碍和视杆细胞功能逐渐丧失，如电生理学所示，这揭示了不可记录的明视反应，随后暗视反应减弱。生化表型最好的描述是光感受器鸟苷酸环化酶的持续刺激，代表突变体 GUCA1A 的功能获得。

在一个患有常染色体显性锥体营养不良的 5 代家庭中，Jiang 等人（2005）鉴定出 L151F 突变。索卡尔等人（2005）评论说，表型差异的原因尚不清楚。

Kamenarova 等人在一个患有常染色体显性遗传性视网膜变性的 3 代西班牙家族中，视杆细胞和视锥细胞受累，对应到染色体 6p21.31-q15（2013）对 4 个候选基因进行了测序，并鉴定了 GUCA1A 基因（L84F; 600364.0004）中的杂合错义突变，该突变与疾病分离，并且在 200 个对照或公共变异数据库中未发现。对 61 名无关的西班牙患者进行 GUCA1A 基因测序，这些患者被临床诊断为视锥细胞营养不良、视锥杆营养不良或黄斑营养不良，并且具有符合常染色体显性遗传的家族史，在来自视网膜变性 3 代家庭的先证者中发现了杂合错义突变（I107T; 600364.0005）。该家庭的其他成员无法参加学习。

在一个患有 6 号染色体黄斑病变的中国 5 代大家庭中，Chen 等人（2017）进行了全外显子组测序，并鉴定了 GUCA1A 基因（R120L; 600364.0006）中的杂合错义突变，该突变与疾病完全分离，并且在 423 个种族匹配的对照或 5 个 SNP 数据库中未发现。18 名受影响的家庭成员表现出从轻度光感受器变性到中央乳晕脉络膜营养不良（CACD；参见 215500）的黄斑表型。Chen 等人注意到 GUCA1A 和 CACD 相关基因 GUCY2D（600179）和 PRPH2（179605）都只在光感受器中表达（2017）表明，在临床诊断为 CACD 的患者中观察到的 RPE 和脉络膜毛细血管的变化可能继发于光感受器营养不良。