叉头转录因子 FOXL2； FOXL2

垂体叉头因子，小鼠，同系物；PFRK

HGNC 批准的基因符号：FOXL2

细胞遗传学位置：3q22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:138,944,224-138,947,137（来自 NCBI）

▼ 说明

属于进化上保守的叉头框蛋白（FOX）超家族的转录因子包含称为叉头框蛋白或翼螺旋结构域的 DNA 结合基序。叉头框蛋白结构域长约 100 个氨基酸，折叠成包含 3 个 N 端 α 螺旋、3 个 β 链和靠近结构域 C 端的 2 个环区域的结构。与高度保守的叉头框蛋白结构域相比，FOX 蛋白在其序列的其他部分存在高度差异。FOX 蛋白的表达模式、调节和生理功能差异很大，在眼器官发生、语言习得、应激反应、衰老调节和肿瘤抑制中发挥作用。FOXL2 在卵巢发育和女性生育能力中发挥着至关重要的作用（Benayoun 等人总结，2008）。

▼ 克隆与表达

克里斯波尼等人（2001）在染色体 3q23 上的睑裂/上睑下垂/内眦赘皮综合征（BPES; 110100）关键区域中定位克隆了一个新的推定翼螺旋/叉头转录因子基因 FOXL2。与 BPES 的参与一致，FOXL2 在发育中的小鼠眼睑的间充质和成年卵泡中选择性表达；在成年人中，它主要出现在卵巢中。

科克特等人（2002）发现 FOXL2 编码区在人类、山羊、小鼠和河豚中高度保守。他们表明，丙氨酸残基的数量在所研究的哺乳动物中是严格保守的，这表明存在强大的功能或结构限制。他们提供的免疫组织化学证据表明 FOXL2 是一种在眼睑以及胎儿和成人卵巢滤泡细胞中特异性表达的核蛋白。它不经历任何主要的翻译后成熟。他们指出，FOXL2是哺乳动物中最早已知的卵巢分化标志物，可能在卵巢体细胞分化以及进一步的卵泡发育和/或维持中发挥作用。

乌达尔等人（2003）对小鼠 FOXL2 基因同源物进行了测序，并通过用小鼠基因组序列筛选联合基因组研究所数据库（Aparicio 等，2002）鉴定了红鳍东方鲀（河豚）直向同源物。通过比对人类、小鼠和河豚的序列，他们发现这 3 个物种的叉头结构域几乎完全保守。人-小鼠和人-河豚之间的蛋白质水平分别有 95% 和 61% 的保守性。该基因内的聚丙氨酸和聚脯氨酸在河豚中不存在。

贝森等人（2008）指出，376个氨基酸的FOXL2蛋白具有约110个氨基酸的DNA结合叉头结构域（FHD）和14个残基的聚丙氨酸链。

▼ 基因结构

克里斯波尼等人（2004）确定小鼠和人类 FOXL2 是单外显子基因。

▼ 测绘

Crisponi 等人通过基因组序列分析（2001）将 FOXL2 基因定位到染色体 3q23。

▼ 基因功能

超过99%的卵巢生殖细胞发生闭锁。李等人（2005）发现人FOXL2的过度表达以剂量依赖性方式引起中国仓鼠卵巢细胞和致敏大鼠颗粒细胞的凋亡。通过杆状病毒半胱天冬酶抑制剂的共转染来防止细胞凋亡。酵母 2 杂交分析表明，FOXL2 与小鼠 Dp103（DDX20；606168）（一种 ATP 依赖性 RNA 解旋酶）的 C 末端结构域相互作用。Dp103 与 FOXL2 相互作用的区域缺乏解旋酶结构域，但它也与 SF1（NR5A1; 184757）相互作用，SF1 是一种参与性别决定的核因子。Dp103 单独对细胞活力没有影响，但共转染研究表明 Dp103 增强了 FOXL2 的凋亡作用。

Benayoun 等人使用小鼠颗粒细胞系的双链 DNA 片段和核提取物文库进行 PCR 选择（2008）鉴定了一个 Foxl2 反应元件（FLRE），它与其他 FOX 蛋白结合位点显着不同。常见的 7-bp FLRE 是 5-prime-GT（C/G）AAGG-3-prime，或其反向互补体。Benayoun 等人通过用人工启动子报告基因转染小鼠和人类颗粒样细胞（2008）发现 4 个串联拷贝的 FLRE 导致比 2 个串联拷贝更高的报告活性，并且在 FLRE 核心序列中用 T 替换 G 导致 FLRE 具有较低的 FOXL2 亲和力和较弱的报告活性。此外，FOXL2 的聚（A）扩展，特别是扩展至 24 个丙氨酸（FOXL2-ala24），当报告基因的 FLRE 较少或 FLRE 的 FOXL2 亲和力较低时，会导致报告基因活性较低。当与野生型 FOXL2 共表达时，FOXL2-ala24 以显性失活方式发挥作用，但仅与低 FOXL2 亲和力的报告基因一起表达。贝纳永等人（2008）得出结论，poly（A）扩展对 FOXL2 依赖性基因表达的影响取决于 FOXL2 响应启动子中 FLRE 的数量和特定序列。

贝纳永等人（2009）表明细胞应激在卵巢颗粒细胞模型中上调 FOXL2 表达。FOXL2 对压力的反应与其翻译后修饰谱的急剧重塑相关。氧化应激时，FOXL2 向多种应激反应启动子的募集增加，特别是线粒体锰超氧化物歧化酶 MnSOD（SOD2; 147460）。FOXL2 活性受到 SIRT1（604479）脱乙酰酶的抑制。SIRT1 转录反过来又被 FOXL2 直接上调，从而形成负反馈环。使用乙酰化酶抑制剂烟酰胺治疗可增加 FOXL2 转录。FOXL2 ORF 中的 11 个致病突变诱导 FOXL2 和/或 FOXL2 应激反应靶基因 MnSOD 的异常调节。贝纳永等人。

▼ 分子遗传学

睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型和 II 型

睑裂/上睑下垂/内眦赘皮综合症有两种形式（BPES; 110100）。在 I 型中，眼睑异常与卵巢衰竭有关。在II型中，仅发现眼睑缺陷。克里斯波尼等人（2001）鉴定了 FOXL2 基因中的突变，该突变在 I 型家族中产生截短的蛋白质，在 II 型家族中产生较大的蛋白质。由于叉头转录因子基因突变产生的可变表型，Crisponi 等人（2001）提出 FOXL2 基因中的一些突变可能与其他表型相关，包括非综合征性卵巢早衰（POF；参见 608996）。FOXL2 是第三个被发现参与人类遗传性发育疾病发病机制的叉头基因。单外显子基因 FOXE1（602617）在甲状腺发育不全的情况下发生突变，

在一项针对韩国患者的研究中，Cha 等人（2003）在 9 个 BPES 家族中的 5 个和 7 个散发病例中的 3 个中发现了 FOXL2 突变。在其他BPES家族或散发病例中未发现因果突变，这表明某些BPES患者的遗传缺陷可能存在于FOXL2基因的非编码区或其他基因中。

文森特等人（2005）报道了一名患有散发性 BPES 和双侧 1 型 Duane 综合征的 18 个月大女孩（参见 126800），他们在该女孩的 FOXL2 基因中发现了 10 个丙氨酸残基的杂合重复（605597.0002）。

Kaur 等人在印度队列中发现了 6 例家族性和 2 例散发性 BPES I 型或 II 型病例（2011）鉴定了 FOXL2 基因中的 6 个杂合突变，其中 3 个是新的（参见例如 605597.0020）。在一个家庭中，一名受影响的女性也患有多囊卵巢疾病。考尔等人（2011）指出叉头结构域下游区域的突变是印度患者 BPES 的主要原因。

卵巢早衰3

哈里斯等人（2002）在 2 名孤立性 POF 患者中检测到杂合 FOXL2 突变（POF3; 608996）。一种突变去除了翼状螺旋/叉头结构域下游聚丙氨酸束中 14 个丙氨酸中的 10 个（605597.0016）。另一个是单核苷酸取代，预计会导致 tyr258 氨基酸变化为 asn（605597.0017）。

Laissue 等人对一名患有非综合征性卵巢早衰的 26 岁突尼斯患者进行了研究（2009）鉴定了 FOXL2 基因中的杂合突变（G187D; 605597.0019）。尽管 FOXL2-G187D 的反式激活能力显着低于野生型 FOXL2，但该突变体能够强烈激活由 OSR2（611297）启动子驱动的报告构建体，该启动子被认为是 FOXL2 在颅面区域的关键靶标。莱伊问题等人（2009）指出这与该患者不存在 BPES 相符。

卵巢颗粒细胞肿瘤

沙阿等人（2009）分析了 4 个成人型卵巢颗粒细胞瘤（GCT）样本的 GCT 特异性突变，并在所有 4 个样本的 FOXL2 基因中发现了体细胞点突变 402C-G（C134W）。C134W 突变存在于另外 89 个成人型 GCT 中的 86 个（97%）、14 个卵泡膜细胞瘤中的 3 个（21%）以及 10 个幼年型 GCT 中的 1 个（10%）中。该突变在 49 例其他类型的性索/间质肿瘤和 329 例不相关的卵巢或乳腺肿瘤中不存在。沙阿等人（2009）得出结论，突变型 FOXL2 是成人型 GCT 发病机制的潜在驱动因素。

FOXL2 突变数据库

贝森等人（2004）描述了互联网上可用的位点特异性人类 FOXL2 突变数据库。该数据库包含大约 135 个 FOXL2 基因内突变和变体，但不包括 FOXL2 编码区之外的变体或 FOXL2 基因座的分子细胞遗传学重排。贝森等人（2004）指出，在患有孤立性原发性卵巢功能衰竭的患者中，已发现 FOXL2 基因中至少有 1 个突变具有假定的致病作用（Harris 等，2002）。

FOXL2 突变的致病作用

穆尼等人（2005）表明FOXL2基因中的过早终止密码子（例如605597.0008）可能通过终止密码子下游的翻译重新启动而导致N末端截短的蛋白质的产生。截短的蛋白质在细胞核中强烈聚集，部分位于细胞质中，并保留了野生型蛋白质的一部分。FOXL2 多聚丙氨酸束的完全缺失诱导了显着的核内聚集。

穆尼等人（2008）指出，FOXL2 中 +10 个残基（即 24 个丙氨酸）的多聚丙氨酸扩增已在约 30% 的 BPES 患者中被发现，并且是 II 型 BPES 的主要原因。Moumne 等人通过用一系列 FOXL2 聚丙氨酸变体转染 COS-7 和 KGN 细胞（2008）发现具有 14 个丙氨酸的野生型等位基因仅在细胞核中表达。含有 19 个丙氨酸的 FOXL2 的细胞质染色具有统计学意义，其中 37 个丙氨酸达到 100%。具有 24 个或更多丙氨酸的 FOXL2 蛋白在细胞核和细胞质区室中显示出聚集。FRAP 分析表明，野生型 FOXL2 在核区室中具有高度移动性，而具有 17 个丙氨酸的 FOXL2 显示出移动性降低，而具有 19 个丙氨酸的 FOXL2 实际上是固定的。使用几个 FOXL2 靶基因的启动子区域进行的报告基因检测表明，丙氨酸扩增对启动子活性具有不同的影响。穆尼等人（2008）表明，具有更多 FOXL2 结合位点或更高 FOXL2 亲和力的启动子比其他启动子对由于蛋白质聚集或错误定位而降低的 FOXL2 可用性不太敏感。

通过在 COS-7 和 KGN 细胞中的表达，Beysen 等人（2008）检查了 FOXL2 的 DNA 结合 FHD 内的 16 个错义突变和 FHD 外的另一个突变的后果。这些突变对报告基因的亚细胞定位、聚集和反式激活具有不同的影响。

Dipietromaria 等人（2009）剖析了 10 个 FOXL2 突变体的分子和功能效应，已知这些突变体可诱导 BPES，伴或不伴卵巢早衰（POF）。FOXL2 变体在 2 种不同的报告基因启动子测定（4XFLRE-luc 和 SIRT1-luc）上的转录活性与 BPES 的类型之间存在相关性。将该功能框架应用于 18 个 BPES 错义突变，可以根据反式激活能力将其分类为 I 型或 II 型突变。他们还发现突变体 FOXL2 的核内聚集和细胞质错误定位与 BPES 类型之间存在松散的相关性。Dipietromaria 等人（2009）表明，在本研究中使用的 2 个报告基因检测中完全缺乏活性的 FOXL2 突变体可能会导致 BPES 伴 POF。

▼ 基因型/表型相关性

德贝尔等人（2001）在 34 名 I 型和 II 型 BPES 患者中，有 21 名发现了 FOXL2 突变。基因型-表型相关性是明显的，其中预计会导致缺乏或含有叉头结构域的截短蛋白的突变导致 BPES I 型。相反，叉头结构域内或下游的重复以及它们下游的移码，所有预测都会导致延伸的蛋白质，导致 BPES II 型。在 30 名无关的孤立性卵巢早衰患者中，未发现 FOXL2 的因果突变。I 型 BPES 与 FOXL2 基因突变的最初关联提出了 FOXL2 突变是否会导致孤立性 POF 的问题（Prueitt 和 Zinn，2001）。

德贝尔等人（2003）描述了 21 个 FOXL2 突变，其中 16 个是新的，并指出已报道 FOXL2 中的 53 个突变。确定了两个突变热点：30% 的 FOXL2 突变导致聚丙氨酸扩增，13% 是新的框外重复。他们证明了家族内和家族间的表型变异，两种 BPES 类型均由相同突变引起（参见 605597.0006 和 605597.0009）。他们发现了之前构建的基因型-表型相关性的例外情况，需要进行修改。他们假设，对于在多聚丙氨酸束之前被截断的预测蛋白质，发生 POF 的风险很高。对于导致包含完整叉头和聚丙氨酸束的截短或延伸蛋白质的突变，无法进行预测，因为其中一些突变会导致两种类型的 BPES，即使是在同一家族中。聚丙氨酸扩展可能导致 BPES II 型（参见 605597.0010）。对于错义突变，无法建立相关性。微缺失与智力低下有关。

▼ 细胞遗传学

博科内等人（1994）描述了患有 BPES 的 2 岁男性 3 号和 7 号染色体长臂之间的从头、明显平衡的相互易位；断点是 3q23 和 7q32。克里斯波尼等人（2004）发现该患者的 3 号染色体断点位于 FOXL2 基因上游约 170 kb 处，位于 MRPS22 基因（605810）的第 6 号外显子内，该基因以相反方向转录。他们鉴定了 MRPS22 基因内含子 6、11 和 12 内可能调节 FOXL2 表达的区域，包括内含子 11 中的翼状螺旋转录因子结合位点（2004）回顾了改变基因功能的远距离缺陷的其他例子，包括导致淋巴水肿-双裂综合征（153400）的 FOXC2（602402）基因 120 kb 的易位和导致无虹膜（106210）的 PAX6 基因（607108） 150 kb 的易位。他们提出了几种用于远程调控 FOXL2 基因表达的模型，包括将遥远的调控序列带到基因转录起始位点附近的更高阶基因组结构。

Beysen 等人在 2 名散发性 BPES 患者和 2 个家庭中进行了研究（2005）鉴定了 4 个重叠的基因外微缺失，大小范围从 126 kb 到 1.9 Mb，位于 FOXL2 基因上游 230 kb。缺失重叠的最短区域包含几个保守的非基因序列，其中包含假定的转录因子结合位点并代表潜在的长程顺式调控元件。在另一个患有 BPES 的家庭中，Beysen 等人（2005）鉴定了 FOXL2 基因下游大约 188 kb 的微缺失。两个受影响的同父异母姐妹的父亲没有受到影响，这表明生发嵌合体；使用位于缺失处的3个SNP进行定量分析表明，约10%的父本生殖细胞和5%的体细胞外周血淋巴细胞携带该突变。

▼ 动物模型

克里斯波尼等人（2001）指出，山羊的无角/间性综合症（PIS）已被认为是人类 BPES 的动物模型（Vaiman 等人，1999）。它对应到山羊的 1q31，该区域与人类 3q23 同源。因此，作者推测山羊 FOXL2 基因可能是导致 PIS 的突变位点。

派尔霍克斯等人（2001）通过定位克隆方法发现，山羊 PIS 的突变是删除了一个主要包含重复序列的关键 11.7-kb DNA 元件。这种缺失被证明会影响至少 2 个基因的转录：PISRT1（编码缺乏开放解读码组的 1.5 kb mRNA）和 FOXL2。这 2 个基因分别位于距离缺失端粒 20 和 200 kb 处。

乌达等人（2004）报道称，缺乏 Foxl2 的小鼠重现了人类 BPES 的相关特征：雄性和雌性体型较小，并且表现出独特的颅面形态，且上眼睑缺失。此外，在小鼠和人类中，不育仅限于雌性：从原始卵泡形成时起，所有主要体细胞谱系都未能在生长的卵母细胞周围发育。

奥托伦吉等人（2005）发现缺乏 Foxl2 的小鼠 XX 性腺形成减数分裂前期卵母细胞，但随后激活了体细胞睾丸测定的遗传程序。Foxl2 的关键作用在女性性腺分化的几个阶段抑制男性基因途径。作者提出，性别决定基因在整个女性生殖生涯中持续参与维持卵巢功能。

奥托伦吉等人（2007）在 Wnt4/Foxl2 双敲除 XX 小鼠的卵巢中观察到睾丸样小管和精原细胞的形成，证明雌性性别决定基因（假定的“卵巢组织者”）需要抑制卵巢中的另一种雄性命运，并充当 SRY 的雌性等效物（480000）。Foxl2的强制表达会损害XY转基因小鼠的睾丸小管分化，而缺乏Foxl2并携带Kit（164920）突变的生殖细胞耗尽的XX小鼠则经历了部分雌性到雄性的性别逆转。奥托伦吉等人（2007）指出所有结果都与 FOXL2 的抗睾丸作用一致。

乌伦豪特等人（2009）发现 Foxl2 是阻止成年小鼠卵巢向睾丸转分化所必需的。Foxl2主要通过抑制Sox9（608160）顺式调节序列TESCO来抑制体内睾丸分化。Fox12和雌激素受体（ESR1；133430）在体内协同抑制Sox9，从而提供了一种雌激素信号传导丧失可能导致性腺性逆转的机制。

Shi 等人使用piggyBac（PB）插入诱变（2014）培育了一系列 Foxl2 表达适度但显着降低且具有 BPES 样表型的小鼠。纯合子 PB/PB 小鼠在出生后约 2 周开始体重减轻，大多数在出生后第一个月内死亡。3周龄时，它们表现出下颌切牙明显过度生长并伴有咬合不正，有些表现出眼睑异常和眼周毛发脱落。幸存的雌性 PB/PB 小鼠生育力低下，卵巢和子宫小于正常。施等人（2014）将 PB 插入位点对应到 Foxl2 转录起始位点上游约 160 kb 的区域和 ECF1 元件上游约 10 kb 的区域，该区域在山羊、小鼠和人类中显示出高度的保守性。ECF1 在报告基因测定中充当增强子，并在染色体构象捕获测定中直接与 Foxl2 启动子相互作用。施等人（2014）指出，已有报道称 BPES 患者具有平衡易位以及 FOXL2 上游 130、160 或 171 kb 处的染色体断点。作者假设这些易位可能会分离转录调控元件，包括人类 ECF1 直向同源物，从而导致 FOXL2 失调。

▼ 命名法

参见凯斯特纳等人（2000）翼螺旋/叉头转录因子的统一命名法。

▼ 等位基因变异体（20 个精选示例）：

.0001 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，GLN219TER

Crisponi 等人在患有 I 型 BPES（110100）的家庭中（2001）发现受影响的成员在位置 892 处有 C 到 T 的转变，导致密码子预测截短的蛋白质（gln219 到 ter）。

.0002 睑裂、下垂和内眦赘皮，II 型
睑裂、下垂和内眦赘皮，II 型伴 DUANE 回缩综合征，包括
FOXL2、30-BP DUP、NT909

Crisponi 等人在 2 个 II 型 BPES 家庭的受影响成员（110100）和一名散发性男性 BPES 患者中进行了研究（2001）在位置 909 至 938 处发现了 30 bp 的重复。氨基酸 224 至 234 是重复的。在有多个病例的两个家庭中，受影响的女性将这种特征遗传给了下一代。

拉米雷斯-卡斯特罗等人（2002）在来自哥伦比亚西北部历史上孤立的人群的 2 个患有 BPES II 型的家庭的受影响成员中发现了这种突变。家族中的基因型/表型相关性与以下提议一致：BPES I 型是由导致单倍体不足的截短突变引起的，而 BPES II 型是由产生拉长蛋白质产物的突变引起的（另见 605597.0008）。这种重复也被描述为在欧洲不相关的家族性和散发性 BPES 病例中反复出现；其复发可能与特定DNA区域的二级结构有关。

Dollfus 等人在阿尔及利亚的一个家族性和散发性 BPES II 型病例中（2003）发现了这种突变。

Vincent 等人在一名患有散发性 BPES 和双侧 1 型 Duane 综合征（见 126800）的 18 个月大女孩中（2005）鉴定了 30 bp 重复的杂合性，他们根据 ATG 起始密码子的编号将其指定为 672_701dup30，导致 FOXL2 基因中密码子 224 处有 10 个丙氨酸残基的重复。

.0003 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，2-BP DEL，290CA

在一个患有 BPES I 型（110100）的家庭中，De Baere 等人（2001）发现受影响的成员从位置 290 到 291 有一个 CA 二核苷酸缺失，导致移码产生 76 个新氨基酸并在密码子 94 处过早终止。整个叉头结构域被消除。

.0004 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，8-BP DUP，NT1149

在一个患有 BPES I 型（110100）的家庭中，De Baere 等人（2001）发现受影响的成员在位置 1149 至 1156 处有 8 bp 重复，导致移码产生 50 个新氨基酸并在密码子 358 过早终止。叉头结构域和聚丙氨酸束均未受到破坏。

.0005 睑裂、下垂和内眦赘皮内翻，II 型
FOXL2，15-BP DUP，NT415

在一个患有 BPES II 型（110100）的家庭中，De Baere 等人（2001）发现受影响的成员在位置 415 至 429 处有 15 bp 的重复，导致叉头结构域内氨基酸 60 至 64 的重复。

.0006 睑裂、下垂和内眦赘皮，II 型
睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型，包括
FOXL2、1-BP INS、1041C

De Baere 等人在 2 个患有 BPES II（110100）的家庭中（2001）发现受影响的成员在位置 1041 之后插入了 1-bp 胞嘧啶，导致从密码子 268 开始出现 264 个新氨基酸，并将蛋白质从 376 个氨基酸延伸到 532 个氨基酸。

德贝尔等人（2003）在一个患有 BPES I 的家族中发现了这种突变。他们指出，这是第一个被证明会导致不同家族中两种 BPES 类型的突变（家族间表型变异）。

.0007 睑裂、下垂和内眦赘皮内翻，II 型
FOXL2，17-BP DEL，NT1092

在一个患有 BPES II 型（110100）的日本家庭中，Yamada 等人（2001）在 FOXL2 基因的第 1092 位核苷酸处发现了一个杂合的 17-bp 缺失。由于受影响的妇女有 3 个儿子，因此怀疑患有 BPES II 型。3代3个同胞中的4个个体受到影响。共有1例男性间遗传。

Udar 等人描述了核苷酸 1092 处的 17 bp 重复（2003）在3个不相关的谱系中，表明核苷酸1092是一个热点；参见 605597.0014。

.0008 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2、GLN53TER

Ramirez-Castro 等人来自哥伦比亚西北部一个历史上与世隔绝的 I 型 BPES 人群（110100）（2002）证明了与染色体 3q23 的连锁，并发现了 FOXL2 基因的一个新的 394C-T 突变，该突变删除了叉头 DNA 结合域。该突变导致在 FOXL2 的第 53 位（Q53X）处产生终止密码子。

穆尼等人（2005）表明 Q53X 突变可以通过终止密码子下游翻译的重新启动而导致 N 末端截短的蛋白质的产生。通过蛋白质印迹分析检测到 Q53X 融合蛋白为一条对应于密码子 137 起始位置且定位于细胞核的条带。

.0009 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
睑裂、下垂和内眦赘皮，II 型，包括
FOXL2、TYR274TER

德贝尔等人（2003）报道了一个家族，其中 BPES（110100）与 FOXL2 基因中的 1059C-G 颠换有关，预计会导致无义 tyr274-to-ter（Y274X）突变。母亲患有 BPES II 型，并将疾病传染给患有 BPES I 型的女儿。女儿在 33 岁时接受卵子捐赠，成功怀孕 1 次。德贝尔等人（2003）指出，这是第一个报告的病例，其中由同一突变引起的两种类型的 BPES 记录在同一家族中，表明家族内表型变异。

.0010 睑裂、下垂和内眦赘皮，II 型
FOXL2，15-BP INS，NT921，丙氨酸束扩张

在一个患有 BPES II 型（110100）的家庭中，De Baere 等人（2003）在 FOXL2 基因中发现了核苷酸 921-935 的新型框内 15-bp 三倍体，导致 5 个丙氨酸残基 228-232 的聚丙氨酸扩展。他们表示，这是在 FOXL2 的聚丙氨酸束中观察到的第一个三倍体。

.0011 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，ILE84SER

多尔弗斯等人（2003）研究了一个来自法国斯特拉斯堡的家庭，该家庭被认为是报道的最大的 BPES I 型（110100）家庭之一。该家庭中第一个报告的病例出生于 1841 年，其父母被认为未受影响，此后在 6 代人中发现了 36 名受影响个体。受影响的家庭成员具有典型的 BPES 特征。值得注意的是，只有男性才会遗传这种疾病，因为已知受影响的女性不育。FOXL2 基因中的 488T-G 颠换（基因组序列编号）导致 ile84 到 Ser（I84S）突变，与该家族中的疾病分离。在 MRI 研究中，4 名患者的上睑提肌看不到，而第 5 名患者的上睑提肌似乎非常薄，

.0012 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，GLN99TER

Dollfus 等人在一名患有散发性 BPES I 型（110100）的 24 个月大法国女孩中（2003）鉴定了 FOXL2 基因中的 532C-T 转换（基因组序列编号），导致 GLN98TER（Q98X）突变。该突变导致蛋白质被截短，但在她的父母或 3 个兄弟姐妹中并未发现。

正如 Beysen 等人的报告所示（2008），FOXL2中第98位的氨基酸是色氨酸。Dollfus 等人报告的突变的正确命名法（2003）是 gln99 到 ter（Q99X），而不是 GLN98TER。

.0013 睑裂、下垂和内眦赘皮
FOXL2、GLN196TER

在患有 BPES（110100）的男性中，Udar 等人（2003）在 FOXL2 基因中发现自发的 823C-T 转换，导致叉头结构域下游的推定蛋白截断（gln196 至 ter；Q196X）。该位置的核苷酸和氨基酸残基在人类、小鼠和河豚中是保守的。

.0014 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，17-BP DUP，NT1092

Crisponi 等人在患有 BPES I 型（110100）的 3 名受影响家庭成员中（2001）报告在位置 1092-1108（1092_1108dup17）处有 17 bp 的重复，导致移码，从而产生较短的蛋白质。Udar 等人通过直接测序对代表家族性或散发病例的 9 名受影响个体进行了突变搜索（2003）在 3 个不相关的谱系中发现了这种突变。该位置有一个脯氨酸区，突变导致 His291fsTer361 移码。Yamada 等人在一名日本 BPES 患者中报告了涉及相同 17 个碱基的缺失突变（2001）；参见（605597.0007）。

.0015 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，1-BP INS，959G

Fokstuen 等人对一名患有散发性 BPES I 型（110100）且有月经不规律和继发性闭经病史的 32 岁女性进行了研究（2003）鉴定了 FOXL2 基因 959insG 中的杂合 1-bp 插入，导致在从密码子 321 开始的蛋白质羧基末端产生 212 个新氨基酸，并将蛋白质从 376 个氨基酸延伸到 532 个氨基酸。

.0016 卵巢早衰 3
FOXL2、30-BP DEL、NT898

Harris 等人对来自新西兰和斯洛文尼亚的 70 名卵巢早衰患者（608996）进行了研究（2002）筛选了 FOXL2 基因的致病突变；在一名患有 POF3 的斯洛文尼亚患者（608996）中，他们发现了一个杂合的 30-bp 缺失（898_927del），该缺失从蛋白质翼状螺旋/叉头结构域（A221_A230del）下游的聚丙氨酸束中去除了 14 个丙氨酸中的 10 个。哈里斯等人（2002）指出，这是首次报道多聚丙氨酸链内的缺失与疾病表型相关，尽管已知多聚丙氨酸扩增在多种情况下是致病因素；例如，在一些患有 II 型 BPES 的家族中（110100），FOXL2 的聚丙氨酸束已被证明是扩展的（605597.0010）。

.0017 卵巢早衰 3
FOXL2，TYR258ASN

Harris 等人对一名 38 岁时患有卵巢早衰（POF3; 608996）的新西兰患者进行了研究（2002）鉴定了 FOXL2 基因中的杂合 1009T-A 颠换，导致 tyr258-to-asn（Y258N）取代。

.0018 睑裂、下垂和内眦赘皮，I 型
FOXL2，15-BP DUP，NT684，丙氨酸束扩张

Nallathambi 等人在印度近亲家庭中患有 I 型 BPES（110100）的 3 名受影响男性和 1 名受影响女性中（2007）鉴定出纯合的 15 bp 重复（684-698dup15），导致框内聚丙氨酸从 14 个残基扩展至 19 个残基（Ala19）。几个未受影响的亲属的突变是杂合的，表明该家族为常染色体隐性遗传。受影响的 30 岁女性患有闭经和生育能力受损，与卵巢功能障碍相符。COS-7 细胞的转染研究表明，与野生型相比，Ala19 突变蛋白显示出细胞质保留增加，但与较长的扩展突变相比，保留减少，这与 Ala19 是具有残余活性的亚等位基因一致。纳拉坦比等人。

.0019 卵巢早衰 3
FOXL2、GLY187ASP

Laissue 等人对一名患有非综合征性卵巢早衰（POF3; 608996）的 26 岁突尼斯患者进行了研究（2009）鉴定了 FOXL2 基因中 560G-A 转变的杂合性，导致在高度保守的片段（叉头结构域的 C 端）中发生 gly187 到 asp（G187D）的取代。110条对照染色体中未发现父系遗传突变；此前曾在一名 XX 男性身上检测到这种情况（De Baere 等人，2002 年），但其与该病症的联系尚不清楚。尽管转染研究表明突变体 FOXL2 具有正常的亚细胞定位，但在 2 个报告启动子（包括 1 个可能与卵巢相关的启动子）上测试的其反式激活能力显着低于野生型 FOXL2。然而，G187D 突变体能够强烈激活由 OSR2（611297）启动子驱动的报告构建体，该启动子被认为是 FOXL2 在颅面部区域的关键靶标。莱伊问题等人（2009）指出这与该患者不存在 BPES 相符。

.0020 睑裂、下垂和内眦赘皮，II 型
FOXL2，GLU69LYS

Kaur 等人在一个分离 BPES II 型（110100）的 4 代印度家庭中（2011）鉴定了 FOXL2 基因中 205G-A 转变的杂合性和纯合性，导致 glu69 到 lys（E69K）取代。先证者和他的兄弟的突变是纯合的；父母双方都是突变杂合子。他们的母亲和姑妈患有典型的 BPES，他们的父亲患有外眦赘皮。发现家族中疾病的严重程度与等位基因剂量直接相关。

贝森等人（2008）发现 E69K 取代导致 FOXL2 在 COS-7 细胞中表达后出现大量核聚集。然而，该突变对 DK3-Luc 报告基因的反式激活没有明显影响。