成骨不全，IV 型; OI4

• 巩膜正常的OI，IV
• 型成骨不全

IV 型成骨不全症（OI4） 是由 COL1A1 基因（120150） 或 COL1A2 基因（120160） 的杂合突变引起。

▼ 说明

成骨不全症（OI） 是一种结缔组织疾病，90% 以上的病例是由 I 型胶原蛋白异常引起的。由于相当大的表型变异性，Sillence 等人（1979） 制定了 OI 亚型的分类：OI 型，巩膜呈蓝色（166200）；围产期致死性 OI II 型，也称为先天性 OI（166210）；III 型 OI，一种巩膜正常但逐渐变形的类型（259420）；OI 型 IV，巩膜正常。莱文等人（1978） 提出，根据是否存在牙本质发育不全，OI 亚型可以进一步分为 A 型和 B 型。

▼ 临床特征

Sillence 等人根据澳大利亚的一项研究（1979） 得出结论，除了具有蓝色巩膜的显性遗传性成骨不全症（I 型 OI）之外，还存在多种具有正常巩膜的疾病。这与 Bauze 等人的区分一致（1975）和弗朗西斯等人（1975）“蓝眼睛”和“白眼睛”OI 之间的差异，并得到生化差异的支持。沉默等人（1979）发现只有 2 个家庭具有“白眼”类型，与许多“蓝眼睛”家庭形成鲜明对比。他们认为霍尔科姆（Holcomb，1931）报告的家庭属于“蓝眼睛”类别。在 Ekman（1788） 或 Lobstein（1835） 报告的家族中，既没有发现蓝色巩膜，也没有发现耳聋。

约翰逊等人（2002） 报道了一位 35 岁的妇女和她的 2 个孩子患有作者所说的 IVB 型 OI“变种”。该妇女出生时就表现出四肢缩短，股骨严重成角畸形。从三个月到一年，她的腿一直打着石膏，稍微改善了弯曲。开始行走后，她的下肢表现出显着的改善，并持续整个成年期。她的巩膜呈淡蓝色，这种情况在高达 10% 的 OI IV 型病例中可能出现，容易瘀伤，一生中骨折 3 次，最近出现腰椎滑脱和牙本质发育不全。一名儿子和一名女儿在怀孕期间受到严重影响。约翰逊等人（2002）指出先证者最初被归类为患有后凸发育不良（211350），

▼ 生化特征

Wenstrup 等人从 IV 型 OI 患者的皮肤成纤维细胞中培养（1986） 发现合成了 2 个 I 型前胶原分子群。I 型原胶原总量和 α-1 与 α-2 链的比例正常。这种差异被证明是由于一个分子的过度翻译后修饰所致。此外，似乎将异常链掺入三螺旋会导致所有三个链的过度修饰；α-1 链还是 α-2 链是否是突变位点尚未确定。这种变化被认为涉及分子的COOH-前肽。此前仅在围产期致死性 II 型 OI 中发现了生化异常。Wenstrup 等人在一个大型家族中，连锁研究表明 1 型胶原蛋白的 α-2 链存在异常（1986） 发现来自 2 名受影响者的成纤维细胞合成了 2 种 α-2 链：一种是正常群体，另一种是从三螺旋结构域中间删除了约 10 个氨基酸。

▼ 诊断

拜尔斯等人（2006） 出版了疑似成骨不全症遗传评估的实践指南。

产前诊断

在一个与 COL1A2 基因遗传相关的 IV 型 OI 家族中，Tsipouras 等人（1987） 通过连锁分析表明，胎儿没有受到影响，而是从受影响的父母那里继承了正常的 COL1A2 等位基因。

德沃斯等人（2000） 报道了一对夫妇通过植入前遗传学诊断获得了健康双胞胎，其中男性伴侣在 COL1A2 基因的外显子 19 中进行了 G 到 A 的替换，导致 gly247 到 Ser（G247S） 错义变化。

▼ 临床管理

普洛特金等人（2000） 研究了 9 名 2 岁以下（入组时 2.3 至 20.7 个月）严重成骨不全患者，其中 8 名患有 III 型成骨不全症，其中 1 名患有 IV 型成骨不全症，为期 12 个月。帕米膦酸钠以连续3天的周期静脉内给药。患者在治疗期间接受4至8个周期，累积剂量平均为12.4 mg/kg。在治疗期间定期评估临床变化，并在治疗 6 至 12 个月后评估放射学变化。对照组由 6 名年龄匹配的严重成骨不全患者组成，他们未接受帕米膦酸钠治疗。治疗期间，骨矿物质密度（BMD） 增加 86% 至 227%。如 z 分数所示，与正常值的偏差从 -6.5 +/- 2.1 减少到 -3.0 +/- 2.1（P 小于 0.001）。在对照组中，BMD z 分数显着恶化。所有治疗组患者的椎体冠状面积均有所增加（11.4 +/- 3.4 至 14.9 +/- 1.8 cm2；P 小于 0.001），但未治疗组则有所减少（P 小于 0.05）。在接受治疗的患者中，骨折率低于对照患者（2.6 +/- 2.5 比 6.3 +/- 1.6 骨折/年；P 小于 0.01）。除了第一个输注周期期间众所周知的急性期反应外，没有发现不良副作用。作者得出的结论是，帕米膦酸钠治疗 3 岁以下严重成骨不全患者是安全的，可以增加 BMD，并降低骨折率。骨折率低于对照患者（2.6 +/- 2.5 比 6.3 +/- 1.6 骨折/年；P 小于 0.01）。除了第一个输注周期期间众所周知的急性期反应外，没有发现不良副作用。作者得出的结论是，帕米膦酸钠治疗 3 岁以下严重成骨不全患者是安全的，可以增加 BMD，并降低骨折率。骨折率低于对照患者（2.6 +/- 2.5 比 6.3 +/- 1.6 骨折/年；P 小于 0.01）。除了第一个输注周期期间众所周知的急性期反应外，没有发现不良副作用。作者得出的结论是，帕米膦酸钠治疗 3 岁以下严重成骨不全患者是安全的，可以增加 BMD，并降低骨折率。

Astrom 和 Soderhall（2002） 对 28 名患有严重 OI 或轻度 OI 但患有脊柱压缩性骨折的儿童和青少年（0.6 至 18 岁）使用帕米磷酸二钠（APD） 进行了一项前瞻性观察研究。血清（碱性磷酸酶、骨钙素、前胶原 1 C 端肽、胶原 1 端肽）和尿液（脱氧吡啶啉）中的所有骨代谢变量均表明骨转换下降。所有患者都经历了有益的效果，年轻患者的健康、疼痛和活动能力均得到改善，且没有明显的副作用。还观察到椎骨重塑。他们得出的结论是，APD 似乎是治疗成骨不全儿童和青少年的有效对症治疗方法。

劳赫等人（2002） 比较了 45 名 I、III 或 IV 型 OI 患者（23 名女孩，22 名男孩）接受周期性静脉注射帕米膦酸钠治疗 2.4 +/- 0.6 年前后的髂骨组织形态测量参数（首次活检时的年龄为 1.4 至 17.5 岁）。由于皮质宽度和小梁数量的增加，骨量增加。然而，基于骨表面的松质骨重塑指标却下降了。没有任何患者存在矿化缺陷的证据。

Lindsay（2002） 回顾了双磷酸盐治疗成骨不全儿童的机制、作用、风险和益处。他表示，通过明智地使用，许多严重成骨不全儿童的临床病程和随之而来的发病率明显得到改善。然而，由于双磷酸盐在骨骼中积聚，并且多年后仍可测量残留水平，因此这种方法的长期安全性尚不清楚。他建议，在获得长期安全性数据之前，帕米膦酸钠干预应保留给那些获益明显大于风险的人。

劳赫等人（2003） 评估了帕米膦酸静脉注射治疗对 165 名 I、III 和 IV 型 OI 患者骨和矿物质代谢的影响。所有患者连续 3 天接受帕米膦酸钠静脉输注，给药间隔时间取决于年龄，间隔时间为 2 至 4 个月。在第一个输注周期的 3 天内，血清离子钙浓度下降，血清 PTH 水平短暂几乎翻倍。两到四个月后，离子钙恢复到治疗前的水平。帕米膦酸钠治疗 4 年期间，离子钙水平保持稳定，但 PTH 水平增加了约 30%。总之，在帕米膦酸钠输注期间和之后，血清钙水平会显着下降，需要密切监测，尤其是在第一个输注周期。在长期治疗中，骨转换被抑制到低于健康儿童的水平。作者表示，成骨不全儿童长期骨转换低的后果尚不清楚。

泽特林等人（2003） 分析了患有中度至重度 I、III 和 IV 型 OI 的儿童和青少年（基线年龄为 0.04 至 15.6 岁）在周期性静脉注射帕米膦酸钠治疗期间的纵向生长，发现 4 年的治疗导致身高显着增加。

劳赫等人（2006） 研究了中度至重度 I、III 和 IV 型成骨不全儿科患者停用帕米膦酸钠的影响。在对照研究中，12 对患者的年龄、OI 严重程度和帕米膦酸钠治疗持续时间进行了匹配。每对中的一名患者停用帕米膦酸钠；另一人继续接受治疗。在观察性研究中，对 38 名 OI 患者进行了检查（平均年龄 13.8 岁）。干预措施是停止帕米膦酸治疗 2 年。结果表明，治疗停止后骨量继续增加，但腰椎 aBMD 的增加少于健康受试者。这些影响的大小取决于增长。

Bellur 等人对 540 名成骨不全症患者进行了纵向研究（2016） 进行了一项研究，探讨剖腹产是否会影响出生时骨折率，以及产前诊断成骨不全是否会影响分娩方式的选择。他们比较了 I 型（166200）、III（259420） 和 IV 型成骨不全患者自我报告的出生时骨折率。当考虑其他协变量时，出生时骨折率并没有因阴道分娩或剖腹产而异。无论分娩方式如何，出生体重的增加都会导致骨折的风险更高。在子宫骨折中，母亲成骨不全病史和臀位是选择剖宫产的强有力的预测因素。

▼ 测绘

Tsipouras 等人研究了 10 个患有轻度 OI 的家庭（1985） 使用了 3 个与已知位于 7 号染色体上的 α-2（I） 胶原基因（COL1A2） 相关的 RFLP。 IV 型 OI 的 4 个家族显示出紧密的连锁：在 θ 0.0 时最大 lod = 3.91。6 个 OI I 型家族在高 θ 值时表现出非常低的正 lod 分数。Falk 等人报告了同一项研究（1986） 发现 IV 型 OI 和 α-2（I） 前胶原基因的 RFLP 之间存在联系。

▼ 异质性

卡蒙-戈德拉特等人（2008） 描述了一对来自阿尔及利亚近亲家庭的父子，他们具有 IV 型 OI 的典型特征，但病情正在改善：长骨发生严重改变，在生长过程中完全改善。两人都有蓝色巩膜，儿子患有牙本质发育不全。该疾病不与 COL1A1 或 COL1A2 基因分离，DHLPC 分析和 cDNA 测序未发现这些基因的编码序列发生突变，Northern 印迹分析未表明 I 型胶原蛋白 mRNA 的定量或定性异常。测序显示没有证据表明 CRTAP（605497） 基因发生改变，父子俩的 LEPRE1 基因（610339） 周围的标记是杂合的。卡蒙-戈德拉特等人。

▼ 分子遗传学

Marini 等人在一名患有 IV 型成骨不全症的儿童中（1989） 发现了 COL1A1 基因的突变（120150.0012）。另请参见 de Vries 和 de Wet（1986） 以及 120150.0003。

Wenstrup 等人在一位 IV 型 OI 患者中（1988） 发现了 COL1A2 基因（120160.0004） 中的一个突变，该突变导致沿三螺旋结构域的翻译后修饰增加。