IA 型眼皮肤白化病； OCA1A
- 眼皮肤白化病，I 型；OCA1
- 白化病 I
眼皮肤白化病，酪氨酸酶阴性；ATN
IA 型眼皮肤白化病（OCA1A） 是由染色体 11q14 上酪氨酸酶基因（TYR；606933） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
眼皮肤白化病是一种遗传异质性先天性疾病，其特征是头发、皮肤和眼睛色素沉着减少或缺失。“白化病”一词包括因眼睛发育中黑色素减少而导致的特定眼部变化；这些眼睛和光学系统的异常是诊断所必需的和特异性的。除了虹膜和视网膜色素减少外，视神经变化还包括视力下降、视神经交叉处的错误路径和眼球震颤（King et al., 2001）。
尽管 TYR 基因突变引起的 OCA 通常被称为“酪氨酸酶阴性”OCA，但 Tripathi 等人（1992）指出，一些患有“酪氨酸酶阳性”OCA 的患者可能确实有 TYR 突变，导致酶活性残留。这些患者可归类为患有 OCA1B。
眼皮肤白化病的遗传异质性
OCA1是由TYR基因突变引起的，临床上分为2种类型：IA型、OCA1A型，其特征是由于产生无活性酶而完全缺乏酪氨酸酶活性，以及IB型（OCA1B；606952），其特征是酪氨酸酶活性降低。OCA2（203200）、OCA3（203290） 和 OCA4（606574） 是该疾病的较温和形式，分别由 OCA2（611409）、TYRP1（115501） 和 MATP（SLC45A2; 606202） 基因突变引起。OCA5（615312） 已被对应到染色体 4q24。OCA6（参见 113750）是由 SLC24A5 基因（609802） 突变引起的。OCA7（615179） 是由 C10ORF11 基因（614537） 突变引起的。OCA8（619165） 是由 DCT 基因（191275） 突变引起的。
另请参见眼白化病（OA1；300500），其表型仅限于眼部受累。
▼ 临床特征
Taylor（1978） 指出，白化病患者的小凹坑中的神经节细胞层并没有变薄，而是在本不存在的地方出现了 6 至 8 个细胞厚的层。他评论道，“这必然会降低视网膜图像的质量……因此，有充分的理由导致无法矫正的中央注视缺陷，以及……眼震，在这种光学变化的情况下。” 他发现 60% 的患者出现了异常的头部姿势，从而最大限度地减少了眼球震颤，视力（至少在阅读方面）略有改善。迄今为止，测试的人类和动物眼震的所有类型的眼皮肤或眼部色素沉着不足的病症都显示出视束交叉缺陷的电生理学或解剖学证据。没有眼球震颤的患者则不会（Witkop 等，1982）。
Creel 等人提出了听觉系统中也存在异常交错的证据（1980）。内耳中的色素含量与虹膜中的色素含量直接相关。白化病患者缺乏耳色素。在纯合子中，来自颞部视网膜神经节细胞交叉到对侧大脑半球的纤维比例异常；这可以通过单眼视觉诱发电位（VEP） 不对称性来证明（Apkarian 等，1983）。
Van Dorp（1987） 认为常染色体隐性白化病患者可能有正常的色素沉着。在一个有多名白化病患者的家庭中，他们发现了一个表亲，即近亲交配的后代，其色素正常，但皮肤活检中没有大黑素体，也没有白化病的眼部和电生理症状。Van Dorp（1987） 还得出结论，X 连锁眼部白化病（300500, 300600） 患者通常可能色素不足，而 Hermansky-Pudlak 综合征（203300） 患者可能肤色较深。
萨默斯等人（1991） 观察到两兄弟的白化病眼部表现存在惊人的不一致。根据VEP判断，两人均患有中心凹发育不全和视交叉处光纤走错：其中一名患有斜视和眼球震颤，视力最大矫正为20/100，而另一名则双眼近视矫正视力为20/20，无眼球震颤或斜视。
Schmitz 等人使用 MRI（2003） 发现白化病患者视交叉的大小和结构与正常对照受试者的视交叉明显不同。这些交叉变化反映了光纤的非典型交叉，与致病基因突变无关。8名患者患有酪氨酸酶基因相关的眼皮肤白化病，4名患者患有红眼稀释基因相关的OCA2（203200），1名患者患有眼白化病（OA1；300500）；尚未在其他 4 名患者中发现导致白化病的突变。
Summers 和 King（1994） 描述了轻微色素性眼皮肤白化病，这是一种与酪氨酸酶相关的疾病形式。他们报告了对 9 名患者长达 11 年的随访结果。患者出生时头皮和皮肤呈白色，并出现眼球震颤。视力下降，但 1 名患者的视力随着成熟而改善。虹膜是蓝色的。裂隙灯生物显微镜透照显示，9 名患者中有 7 名（包括 1 名视力改善的患者）虹膜色素出现。
迈耶等人（2002） 发现光学相干断层扫描（OCT） 可用于记录眼皮肤白化病患者的中心凹发育不全。对于患有 OCA 的患者，OCT 没有检测到中央凹；相反，整个中央凹的视网膜普遍增厚，与周围的黄斑没有区别。患者的中心凹厚度为 300 微米，而正常人的中心凹厚度为 150 微米。雷基亚等人（2002） 还发现 OCT 可以对黄斑中心凹发育不全患者的黄斑解剖结构进行详细检查。他们患者的 OCT 数据显示，本应没有的多个视网膜内层得以保留，这表明中央凹比正常情况更厚。作者提出更准确的术语是“中心凹发育不全”
白化病与多种眼科症状相关，包括虹膜透照、眼球震颤、斜视、高度屈光不正、中心凹发育不全、脉络膜视网膜色素减退和“白化”视盘。Brodsky 和 Fray（2004） 报道称，正角 kappa 也与先天性眼球震颤患者的白化病有关。作者认为，这种关联可能与白化病视觉系统特征的视轴突的异常交叉有关。
▼ 生化特征
白化病患者的皮肤中存在无色素的黑色素细胞。它们含有与正常黑素细胞的前黑素体相似的颗粒。在 King 和 Witkop（1977） 开发的测定游离（未结合）酪氨酸的测试中，杂合子几乎没有或没有酪氨酸酶（606933） 活性。维特科普等人（1989） 假设杂合子中合成的酪氨酸酶立即与黑素体基质结合。
▼ 遗传
Pipkin 和 Pipkin（1942） 声称，在一个家族中，完全白化病具有显性遗传，而没有其他特征，但通常的隐性形式的准显性谱系模式似乎是可能的。
McLeod 和 Lowry（1976） 在 1 个家族的 2 代中观察到看似显性遗传，但得出结论认为杂合子中白化病 II 基因的部分外显是造成这一现象的原因。
在对小鼠和人类修饰基因的广泛回顾中，Nadeau（2001） 指出，由于酪氨酸酶蛋白缺乏而导致的白化病是无论遗传背景如何，其表达都是恒定的表型的少数例子之一。其缺乏修饰的原因被认为是由黑色素合成途径的结构、酪氨酸酶在该途径中的位置以及分子病变的性质造成的。酪氨酸酶在这条被认为仅由 4 个步骤组成的线性途径中催化 3 个步骤。在没有酪氨酸酶的情况下，没有代谢物可以作为修饰的靶标。尽管酪氨酸酶缺乏会导致表型恒定，但突变会影响之前的生化步骤，将苯丙氨酸转化为酪氨酸（参见 PAH；612349），
▼ 测绘
Spritz 等人使用在人类酪氨酸酶基因内鉴定的 RFLP（1989）对白化病家族进行了连锁分析并证明了绝对连锁。
吉贝尔等人（1990, 1991） 证明了经典酪氨酸酶阴性眼皮肤白化病（IA 型）与酪氨酸酶基因 RFLP（lod = 6.17，theta = 0）之间的遗传联系。巴顿等人（1988） 将 TYR 基因座对应到 11q14-q21。
▼ 分子遗传学
Tomita 等人在患有酪氨酸酶阴性眼皮肤白化病的儿童中（1989） 鉴定了 TYR 基因中的纯合 1-bp 插入（606933.0001）。
Spritz 等人在一名典型的酪氨酸酶阴性 OCA 患者中进行了研究（1989） 发现了 thr 到 lys 的取代，废除了 6 个假定的 N 连接糖基化位点中的 1 个，这些位点在人类和小鼠之间完全保守；参见 606933.0003。斯普里茨等人（1989） 没有发现酪氨酸酶基因缺失或其他重排的病例，即使是在酪氨酸酶缺陷型眼皮肤白化病和智力低下患者的 DNA 中也是如此。研究的家族表现出几种不同的色素沉着表型，表明酪氨酸酶缺陷型 OCA 是由酪氨酸酶基因的不同小缺陷的异等位性引起的。
特里帕蒂等人（1992） 指出，在 TYR 位点已描述了 60 多个孤立的白化病产生等位基因。他们审查了其中 29 个，并在“证据中添加的注释”中对另外 2 个新颖的错义替换进行了评论。他们评论说，白种人的 I 型 OCA 显然是由多种不同的罕见等位基因造成的。白种人中大约 90% 的 OCA 是由他们描述的 29 种突变引起的。超过 80% 的当时已知的错义取代聚集在酪氨酸酶多肽的 2 个相对较小的区域内，表明这些区域可能代表酶内的功能关键位点。
Oetting 和 King（1993）列出了 I 型 OCA 中鉴定的 36 个突变：24 个错义突变、4 个无义突变和 8 个移码突变。这些病例中受影响的个体是复合杂合子。他们还列出了可用于单倍型分析的 6 个多态性位点：2 个位于启动子区域，2 个位于与酪氨酸酶蛋白中的替代氨基酸相关的编码区域，2 个 RFLP 位于第一个内含子。
▼ 诊断
King 和 Olds（1985） 检查了 72 名白化病患者和 64 名专性杂合子的毛球酪氨酸酶活性。根据生化特征区分了几种不同的类型。IA型是酪氨酸酶阴性，IB型具有低或没有可测量的活性；通过该测定可以检测到两组中的杂合子。II型为酪氨酸酶阳性，活性为中等到高；该测定无法检测到杂合子。作者引用了第三种类型，以前称为“最小色素”类型，具有低酪氨酸酶活性；这种形式现在被认为是 OCA1B 的变体（King et al., 2001）。
产前诊断
在评论白化病产前诊断的可用性时，Taylor（1987）认为，由于白化病个体在某些活动领域的令人满意的调整甚至成功，白化病胎儿的选择性流产很难辩护。持续性眼部白化病和眼球震颤可以对成人进行准确诊断。
清水等人（1994）通过在妊娠20周时对胎儿皮肤进行电子显微镜多巴反应测试，对酪氨酸酶阴性OCA进行了产前诊断。之前出生的一名患有白化病的孩子当时 9 岁；做出诊断的妊娠在第21周时终止。
▼ 群体遗传学
Froggatt（1960） 估计北爱尔兰白化病 I 的表型频率为万分之一。4.5% 的父母发生了近亲结婚。先证者几乎全部为男性过多，继发病例的性别比约为1；因此，确定偏差可能是男性过多的原因。每代每个基因的突变率估计在 3.3 到 7 x 10（-5） 之间。70%的白化病父母和孩子都出现虹膜半透明异常，这被解释为杂合子表现。
在不列颠哥伦比亚省，McLeod 和 Lowry（1976） 发现 I 型白化病的发病率为 67,800 名活产儿中有 1 人，II 型白化病（203200） 的发病率为 35,700 名活产儿中有 1 人。
杰伊等人（1982） 列出了英格兰不同类型白化病的频率：酪氨酸阴性 OCA，54；酪氨酸酶阳性 OCA，50；黄色突变体OCA，7；赫曼斯基-普德拉克综合征，2；X连锁眼白化病半合子，21个，杂合子，15个；常染色体隐性遗传眼白化病，16. 在调查西班牙吉普赛人群的先天性异常综合征时，Martinez-Frias 和 Bermejo（1992）发现白化病的发病率令人印象深刻。在其中一个家系中，有2个假显性遗传的例子，即明显的亲子遗传。
金等人（2003） 通过对 120 名符合这些建议标准的先证者进行突变分析，评估了 OCA1 的建议临床标准。他们定义了两种类型：OCA1A，出生后终生缺乏黑色素；OCA1B，其中出现少量至中等量的皮肤和眼部色素。他们的结论是：（1） 出生时出现白发是一个有用的临床工具，表明患有 OCA 的儿童或成人患有 OCA1，尽管 OCA2（203200） 也可能有这种表现；（2）酪氨酸酶和P基因的分子分析对于精确诊断是必要的；（3） 酪氨酸酶基因没有可识别突变的等位基因的存在，特别是在 OCA1B 中，表明该基因更复杂的突变机制在 OCA 中很常见。
格伦斯科夫等人（2009） 鉴定了 1961 年至 2005 年间出生于丹麦的 218 名白化病患者，其中 55% 被归类为患有 OCA，45% 被归类为仅患有眼部白化病（常染色体隐性眼部白化病；AROA）。然而，作者指出，在北欧人群中，由于普通人群拥有丰富的白皙皮肤和头发，将患者分类为 OCA 或 AROA 往往是任意的，并指出不能排除 OCA 病例中 AROA 的过度诊断。据计算，白化病的最低出生患病率为万分之一。
魏等人（2013） 指出，眼皮肤白化病在全球范围内的患病率约为 17,000 分之一。
▼ 基因型/表型相关性
格伦斯科夫等人（2009） 在 62 名常染色体隐性白化病患者中分析了 4 个已知的 OCA 基因：TYR、OCA2、TYRP1 和 MATP；他们在 44% 的患者中发现了 1 个 OCA 基因的 2 个突变。16 名患者（26%） 发现 TYR 突变，而 OCA2 和 MATP 突变分别存在 9 名（15%） 和 2 名（3%） 患者；TYRP1 基因未发现突变。其余患者中，18 名患者（29%） 为 TYR 或 OCA2 突变杂合子，17 名患者（27%） 未发现突变。尽管 TYR 突变患者有出现更严重表型的趋势，Gronskov 等人（2009） 观察到 TYR 和 OCA2 亚组内的肤色、头发颜色和 Fitzpatrick 晒黑模式有相当大的重叠。眼部参数对于突变背景没有提供信息，
西蒙诺夫等人（2013）回顾了 OCA 的临床和分子特征，报告了 OCA 患者的 22 个新突变，其中 TYR 14 个，OCA2 5 个，TYRP1 1 个，SLC45A2 2 个。此外，他们还提供了近 600 种先前报道的 OCA 突变的综合列表，以及种族信息、携带频率和计算机致病性预测。西蒙诺夫等人（2013） 证明了多种检测方法可用于识别桑格测序遗漏的突变。
▼ 动物模型
Chian 和 Wilgram（1967） 在动物白化黑色素瘤和酪氨酸酶抑制剂的研究中发现，该抑制剂对可溶性酪氨酸酶有效，但对聚集到黑素体中的酪氨酸酶无效。在一种类型的白化突变中，酪氨酸酶由于其蛋白质载体的基因改变而显然无法聚集，因此容易受到抑制剂的影响。这些研究人员认为，类似的情况可能发生在某些类型的白化病人类身上。
在多种动物中，已知白化病基因对视觉通路具有多效性作用（Guillery，1974）。一些视神经纤维并不像正常情况那样交叉。这种结构异常的机制尚不清楚，可能与白化动物的斗鸡眼有关。卡罗尔等人（1980） 提出的证据表明，人类白化病患者具有与其他物种的白化病患者相同的视觉通路解剖学特征，导致视网膜投射的错误路由。
莱文撒尔等人（1985） 研究了 c 位点酪氨酸酶阴性等位基因（Cc） 的必然杂合子猫，并且与“聋白猫”（W） 没有关系。在这些色素正常的动物中，发现视网膜原核皮质通路的异常与纯合白化病患者的异常相似。通过将辣根过氧化物酶（HRP）单侧注射到背侧膝状体核中，他们可以绘制逆行标记的视网膜神经节细胞图谱。与纯合正常对照相比，杂合子在对侧颞部视网膜中显示出异常大量的细胞标记，尤其是大的α细胞。作者指出，1% 到 2% 的人群可能是白化病杂合子，上述异常可能会对双眼深度知觉产生不利影响。白化病患者的蓝斑和黑质通常有色素。它们的色素沉着归因于神经黑色素，神经黑色素是由酪氨酸羟化酶而不是酪氨酸酶合成的（Witkop 等，1989）。
Snyder（1980）指出，在小家鼠、褐家鼠和白鼠中，葡萄糖磷酸异构酶（Gpi-1）、白化病（c）和β型珠蛋白（Hbb）是相关的。在前 2 个物种中，粉红眼稀释（p） 也属于同一簇（事实上，Haldane 等人于 1915 年首次在任何哺乳动物中证明了小鼠的红眼病与白化病之间的联系。）参见 Lyon 等人（1992）和加德纳等人（1992） 对小鼠红眼稀释基因进行遗传和分子分析。加德纳等人（1992） 证明小鼠 p 突变的人类同源物是位于 15q11.2-q12 上的一个基因，该区域与 Prader-Willi 综合征（176270） 和 Angelman 综合征（105830） 相关；见203200。
奥布莱恩等人（1986） 发现家猫的白化基因座与 β-珠蛋白基因座的连接距离约为 8 cM。猫科动物 D1 染色体和人类 11 号染色体的同线性同源性的进化保守性是广泛的。2 条染色体的高分辨率 G-胰蛋白酶带制剂显示出相似之处（酪氨酸酶相关基因仅包含外显子 4 和 5，位于 11p；参见 191270。）
“黑眼白化病”是小鼠白化病“c”基因座的隐性突变，该基因座编码酪氨酸酶。与人类 IB 型 OCA 类似，黑眼白化小鼠的色素总体产生量大大减少，并且仅在眼睛中明显减少。
Barton 等人使用人类酪氨酸酶 cDNA 克隆（1988） 和 Kwon 等人（1989） 分离了小鼠酪氨酸酶基因组克隆，并用它们将小鼠酪氨酸酶基因座定位到小鼠 7 号染色体上白化基因座或其附近的位点。发现小鼠酪氨酸酶 mRNA 大小约为 2.4 kb。导致白化小鼠的酪氨酸酶突变似乎是由鸟嘌呤 390 变为胞嘧啶导致的半胱氨酸 85 变为丝氨酸（Kwon 等人，1988）。Jackson 和 Bennett（1990） 研究了回复回复细胞，发现突变等位基因的丢失是造成这种情况的原因。
▼ 历史
在描述加勒比库纳印第安人的白化病时，Keeler（1953） 评论了身体和四肢上长出的大量直白色绒毛，由长达 2.5 厘米的毛发组成。目前尚不清楚这是否表明遗传差异；这可能与暴露的对象——部分多毛症有关。
著名的白化病患者包括因洪水而闻名的诺亚和斯普纳牧师博士。Sorsby（1958） 提出了诺亚是白化病患者的证据。斯普纳是牛津大学一位杰出的古典学家，他的有趣的言语错误倾向被称为“斯普纳主义”。尽管可能是学生们详细阐述的，但这种偏差似乎已经很明显了。作为一名古典主义者，斯普纳一定读过很多书。言语失常可能与他的眼球震颤有关，导致打印页面上的信息混乱。他的智力如此之高，以至于尽管有混乱，他的头脑仍能理解，但口头输出却出现了某种混乱（Edwards，1980）（斯普纳是牛津大学新学院的院长，那里悬挂着他色彩鲜艳的肖像（Gibson，1980）。）了解斯普纳现象（作为一种过程和现象）在白化病患者或其他眼球震颤患者中是否更常见是很有趣的。英国已经形成了一个“白化病社会”。
与β-珠蛋白和白化病之间可能存在的联系（通过与小鼠的同源性表明）相关的有趣的是关于一个同时患有白化病和镰状血症的家庭的报告（Massie 和 Hartmann，1957 年）以及一个患有白化病和不寻常的血红蛋白病组合的西西里男孩的报告（Schiliro 等人，1983 年）。
