范科尼贫血，补充组 I; FANCI

范可尼贫血互补型 I（FANCI） 是由染色体 15q26 上的 FANCI 基因（611360） 纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

范可尼贫血（FA） 是一种临床和遗传异质性疾病，会导致基因组不稳定。典型的临床特征包括主要器官系统发育异常、早发性骨髓衰竭和高度易患癌症。FA 的细胞特征是对 DNA 交联剂过敏和高频率的染色体畸变，表明 DNA 修复缺陷（Deakyne 和 Mazin 总结，2011）。

有关范可尼贫血遗传异质性的其他一般信息和讨论，请参阅 227650。

▼ 临床特征

莱维图斯等人（2004） 提供了 11 种遗传上不同的 FA 亚型的列表。他们报告了 8 名不相关的 FA 患者，根据表型校正（互补）或遗传数据，这些患者被排除在已知亚型之外。其中四种细胞系在体细胞杂交中无法相互补充，因此代表了一个新的组，称为互补组 I（FANCI）。其余细胞系与 FANCI 组互补，但彼此不互补，因此代表第二个新组 FANCJ（609054）。FANCI 和 FANCJ 细胞系均能够形成 FA 多蛋白核心复合物。该复合物是通过单泛素化（FA 途径中的关键下游事件）激活 FANCD2 蛋白（227646） 所必需的。在 FANCI 细胞中，FANCD2 未被单泛素化，表明 FA 通路上游存在缺陷，而在 FANCJ 细胞中，FANCD2 被单泛素化，表明存在下游缺陷。结果表明，基因组稳定的FA途径可能由至少11个不同的基因控制，包括FANCI和FANCJ。

萨维奇等人（2015） 报道了 3 名分子确诊为 FANCI 的患者，他们也具有 VACTERL/VACTERL-H 关联的特征（参见 192350、276950、314390）。一名患者（NCI-82-1） 身材矮小，身高和体重低于年龄第一百分位，有小头畸形和小三角形脸（范科尼面容）。她还患有颈椎融合、房间隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）、十二指肠闭锁、小肾脏和拇指缺失。她有轻度血小板减少症，骨髓细胞减少（30%），伴有 47,XX,+i（1）（q10）[2]/46,XX[48] 克隆异常。她于 11.5 岁时因造血干细胞移植并发症去世。另一名患者（NCI-253-1） 患有甲状腺功能减退症、身材矮小、小头畸形和短三角脸。她还患有颈椎异常、VSD、卵圆孔未闭、马蹄肾和拇指缺失。她的血细胞计数正常，但骨髓细胞减少（40%），细胞遗传学正常。第三名患者（NCI-309-1） 患有双侧拇指发育不良、小头畸形、先天性心脏病（ASD、VSD 和动脉导管未闭，所有这些疾病均会自发闭合）、小头畸形、小三角脸、小眼睛、小脖子、狭窄的 C5 椎骨、双侧拇指发育不良、桡动脉脉搏缺失、Chiari 畸形和垂体小，垂体柄可视化不佳。她之前曾因三级膀胱输尿管反流而接受过双侧输尿管再植术。她身材正常，激素功能正常。她患有轻度中性粒细胞减少症，骨髓活检显示 20% 至 50% 的细胞结构，具有三系造血和正常的细胞遗传学。

▼ 测绘

FA 互补组 I 是 FANCI 基因突变的结果，该基因对应到染色体 15q25-q26（Dorsman 等，2007）。

▼ 分子遗传学

多斯曼等人。Sims 等人（2007） 在 8 名 FA 互补组 I 的患者中发现了 FANCI 基因的几个突变（例如 611360.0001-611360.0004）。Western blot 分析证实，FA 互补组 I 的患者中不存在功能活性 FANCI 蛋白（2007） 和 Smogorzewska 等人（2007） 还报道了 FA 互补 I 组患者的 FANCI 基因突变。