自闭症，易感性，6； AUTS6

细胞遗传学位置：17q11 基因组坐标（GRCh38）：17:25,100,001-33,500,000

▼ 说明

自闭症是一种典型的广泛性发育障碍（PDD），通常在 3 岁时就显现出来。它的特点是有限或缺乏言语交流、缺乏相互的社会互动或反应、以及兴趣和行为的限制性、刻板性和仪式化模式（Bailey 等，1996；Risch 等，1999）。“自闭症谱系障碍”有时称为 ASD，是一种更广泛的表型，包括不太严重的阿斯伯格综合征（参见 ASPG1；608638）和未另行指定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）。“广泛的自闭症表型”包括具有某些自闭症症状，但不符合自闭症或其他疾病的全部标准的个体。除阿斯伯格综合症外，大约三分之二的自闭症谱系障碍患者同时存在精神发育迟滞，其中明显不存在精神发育迟滞（Jones et al., 2008）。自闭症的遗传学研究通常包括诊断不太严格的家庭成员（Schellenberg 等，2006）。

有关自闭症遗传异质性的讨论，请参阅 209850。

▼ 测绘

通过对 152 个自闭症同胞对进行全基因组连锁分析，国际自闭症分子遗传学研究联盟（2001）（IMGSAC） 在染色体 17q11 上发现了一个自闭症基因座（SLC6A4 基因内 HTTINT2 的多点 lod 得分为 2.34；182138）。有证据表明标记 D17S798 的父系共享有所增加。

Yonan 等人通过对来自 AGRE（自闭症遗传资源交换）的 345 个家庭的受影响同胞对进行分析，这些家庭具有广泛的表型，包括自闭症或自闭症谱系障碍（2003） 获得了 17、5、11、4 和 8 号染色体上连锁的暗示性证据（按 MLS 递减顺序列出）。最显着的发现是靠近 SLC6A4 基因的 17q11 标记 D17S1800 上的 MLS 为 2.83，5p 上的 MLS 为 2.54。

自闭症谱系障碍表现出显着的性别偏见，特发性自闭症的男女比例估计为 4-10:1，并且该比例随着受影响个体智力的提高而增加（Folstein 和 Rosen-Sheidley，2001）。斯通等人（2004） 分析了 Yonan 等人报告的 AGRE 家族的一个子集（2003） 受影响儿童的性别偏见。结果显示，在 17q11 处有一个主要的男性特异性连锁峰（对数值为 4.3），两侧为标记 D17S1294 和 D17S798，表明性别二分法是自闭症遗传学中的一个重要因素。斯通等人（2004） 指出男性和女性大脑的发育、结构和功能不同。此外，大量研究表明，男性和女性不仅以不同的方式处理输入信息，

巴特利特等人（2005） 将后验概率关联方法应用于 Yonan 等人研究的自闭症家庭集合（2003） 并分析了 6 个临床定义的表型子集（例如自闭症、阿斯伯格综合征（608638）、普遍性发育迟缓、短语言语迟缓）。这些发现进一步描述了 17q11 基因座可能存在的亲本效应（印记）。

Sutcliffe 等人通过对 340 个家庭中 17 号染色体上的标记进行具体分析，其中 1 个孩子患有自闭症，并且至少有 1 个其他同胞患有自闭症或自闭症谱系障碍（2005） 发现与 17q11.2 上的标记 D17S1800 存在显着连锁。所有 340 个家族的隐性 lod 得分峰值均为 5.44；当对 189 个仅包含受影响男性的家庭进行分析时，获得了 7.86 的峰值隐性 lod 分数。所有家庭和仅有受影响男性的家庭的相应非参数 lod 评分分别为 4.88 和 5.18。

斯通等人（2007） 对从 AGRE 获得的 219 个受影响的亲子三人组中 17 号染色体着丝粒侧翼的 13.7 Mb 区域进行了密集 SNP 分析。没有任何单一的 SNP 或单倍型关联足以解释 Stone 等人先前报道的初始连锁信号，2004 年，Stone 等人（2007）表明可能存在多种常见或罕见的易感性等位基因导致该疾病。

▼ 分子遗传学

与 17q11 上的 SLC6A4 基因关联

Klauck 等人注意到自闭症患者体内血清素水平升高（Abramson 等人，1989 年；Piven 等人，1991 年）（1997） 使用传输/不平衡测试（TDT） 分析了总共 117 个自闭症三重奏中血清素转运蛋白基因（SLC6A4; 182138.0001） 上游调控区的常见多态性（5-HTTLPR; 长/短启动子多态性） 和同一基因的内含子 2 中的 VNTR。他们发现自闭症患者中 5-HTTLPR 长等位基因的遗传频率更高且优先。相比之下，库克等人（1997） 发现自闭症中短 5-HTTLPR 等位基因的优先传递，但自闭症与内含子 2 中的 VNTR 之间没有关联。

金等人（2002） 研究了 115 个三人组，其中包括一名自闭症先证者和父母。98 名先证者为男性，17 名女性，样本包括 94 名白人、7 名非裔美国人、8 名亚裔美国人和 6 名西班牙裔美国人。SLC6A4 基因内部和周围的 7 个 SNP 和 4 个 SSR 标记显示出名义上显着的传递不平衡证据。在 81 个三重体中，重复了先前发现的由 5-HTTLPR 多态性和内含子 2 中的 VNTR 组成的单倍型之间的遗传平衡，但没有 5-HTTLPR 作为独​​立标记的优先遗传。SLC6A4 基因未检测到突变。

马埃斯特里尼等人（1999） 在 94 个包含 174 名自闭症患者的家庭中发现与 5-HTT 基因没有关联或联系。钟等人（1999） 和佩尔西科等人（2000） 发现 5-HTTLR 基因等位基因与自闭症之间没有联系或关联。

Conroy 等人在 84 个患有自闭症的爱尔兰家庭中进行了研究（2004） 发现短 5-HTT 启动子等位基因的优先传递（p = 0.0334）。许多单倍型，特别是涉及和围绕启动子 IB 中 T 到 C 转变（称为 SNP10）的单倍型，显示出相关性的证据。比值比（OR） 范围为 1.2 至 2.4。由 SNP10、内含子 2 中的 VNTR 中的 12 重复等位基因和内含子 2 中的 G 到 A 转变（指定为 SNP18）定义的单倍型是与受影响先证者遗传相关的最重要的单倍型（OR，1.8；卡方，7.3023；p = 0.0069）。

萨克利夫等人（2005） 对 384 个家庭进行了筛查，其中至少有 1 个孩子患有自闭症，而第二个兄弟姐妹患有自闭症或自闭症谱系障碍，是否存在 SLC6A4 基因的罕见遗传变异。在一些家族中，与对照相比，多态性变异似乎有所增加。Sutcliffe 等人在 3 个不相关的家庭中（2005） 鉴定了 3 种不同的罕见 SLC6A4 变体，这些变体与该疾病分离，进一步表明 SLC6A4 代表了自闭症谱系障碍的易感基因座。当被视为自闭症的亚表型时，这些变异总体上似乎与刚性强迫行为的增加有关。

Ramoz 等人在 352 个患有自闭症的家庭中（2006） 发现与 5-HTTLPR 等位基因或 SLC6A4 基因中的 9 个不同的 SNP 没有关联，其中包括 5 个先前显示与该疾病相关的 SNP（Kim 等，2002）。

韦斯等人（2006） 提出的证据表明，ITGB3（173470） 和 SLC6A4 基因中的基因型可能相互作用，影响自闭症易感性。