KIAA0586 基因; KIAA0586

TALPID 3，鸡，同系物；TALPID3

HGNC 批准的基因符号：KIAA0586

细胞遗传学位置：14q23.1 基因组坐标（GRCh38）：14:58,427,400-58,562,090（来自 NCBI）

▼ 说明

KIAA0586 基因编码小鼠和鸡 TALPID3 基因的同源物，TALPID3 基因是纤毛发生和刺猬（SHH; 600725）信号传导所需的中心体蛋白（Bachmann-Gagescu 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大小分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了KIAA0586。推导的蛋白质含有1,533个氨基酸。RT-PCR 仅在肾脏中检测到中等表达。

戴维等人（2006）仅在脊椎动物中鉴定出 KIAA0586 直系同源物。在鸡中，蛋白质定位于细胞质。

阿尔比等人（2015）在不同人类发育阶段的各种组织中测试了 KIAA0586 的表达，并在妊娠 6 周（卡内基阶段 16）时观察到包含特定外显子 2 的转录物。KIAA0586 转录本在胎儿发育过程中普遍表达，并在出生后持续存在于所有测试的成人组织中。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（1998）将 KIAA0586 基因定位到 14 号染色体。

▼ 分子遗传学

朱伯特综合症 23

Bachmann-Gagescu 等人在来自 9 个患有 Joubert 综合征（JBTS23; 616490）的无关家庭的受影响个体中（2015）鉴定了KIAA0586基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如610178.0001-610178.0005）。通过全外显子组测序发现了第一位患者的突变；通过对另外 366 个患有该疾病的家庭的 KIAA0586 基因的外显子进行测序，发现了另外 8 个家庭的双等位基因突变。总体而言，366 个家族中的 9 个（2.5%）发现了双等位基因突变。另外七名患者的 KIAA0586 基因存在杂合突变。在 9 个家族中的 7 个家族中发现了一种复发性截短突变（610178.0001）。没有进行变体的功能研究。表型相对温和且同质，主要由神经系统特征组成，例如发育迟缓、眼球运动异常以及大脑成像上的臼齿征。仅 1 名患者患有多指症；没有视网膜、肾脏或肝脏受累。

短肋胸廓发育不良 14 伴多指畸形

Alby 等人通过对黎巴嫩近亲家庭的候选纤毛基因进行下一代靶向测序，其中 2 个胎儿表现出严重的脑积水、多指畸形和骨骼异常（SRTD14; 616546）（2015）鉴定了 KIAA0586 基因（S77X; 610178.0006）中与疾病分离的无义突变的纯合性。对 150 名患有致死性纤毛病以及各种脑部和骨骼异常组合的个体进行的纤毛基因的额外新一代测序发现，来自 3 个不相关的东欧家庭的 3 名患者患有脑部异常、多指畸形和长骨缩短（包括短肋骨），这些患者都是 KIAA0586（610178.0007）中相同剪接位点变异的纯合子。罗马尼亚、匈牙利和科索沃家族的单倍型分析与共同祖先一致，据估计，他们已经生活了 16 代人（480 岁）。在患者细胞中观察到纤毛发生缺陷以及对 SHH（600725）信号激活的异常反应。

▼ 动物模型

Talpid-3 是一种鸡突变体，其肢体模式异常，并且胚胎其他区域存在畸形，这些区域依赖刺猬（SHH; 600725）信号传导。戴维等人（2006）确定 talpid-3 是由于 KIAA0586 的鸡直系同源物中发生移码突变，导致蛋白质被截短。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 朱伯特综合症 23
KIAA0586，1-BP DEL，428G

Bachmann-Gagescu 等人在一名患有 Joubert 综合征 23（JBTS23; 616490）的 5 岁患者（UW176-3）中（2015）鉴定了 KIAA0586 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.428delG，NM_001244189.1），导致移码和提前终止（Arg143LysfsTer4），以及 G 到 C 颠换（c.1413-1G-C；610178.0002），导致剪接位点突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开，并根据外显子组变异服务器数据库进行过滤。对 366 个 Joubert 综合征家族的 KIAA0586 基因进行直接测序，发现另外 6 名患者存在 c.428delG 突变：其中 1 名患者为该突变纯合子，而其他患者则以与另一种致病性突变的复合杂合性携带该突变（例如，参见 610178.0003-610178.0004）。c. 在 ExAC 和 Exome Variant Server 数据库中发现 428delG 突变的频率为 0.39%，但仅作为杂合变体。没有进行变体的功能研究。

.0002 朱伯特综合症 23
KIAA0586，IVSAS，GC，-1

讨论 Bachmann-Gagescu 等人在 Joubert 综合征 23（JBTS23；616490）患者中发现的复合杂合状态的 KIAA0586 基因中的 c.1413-1G-C 突变（c.1413-1G-C，NM_001244189.1）（2015），参见 610178.0001。

.0003 朱伯特综合症 23
KIAA0586, GLN387TER

Bachmann-Gagescu 等人在患有 Joubert 综合征 23（JBTS23; 616490）的患者（UW175-3）中（2015）鉴定了 KIAA0586 基因中的复合杂合突变：c.1159C-T 转换（c.1159C-T, NM_001244189.1），导致 gln387 到 ter（Q387X）取代，以及 c.428delG（610178.0001）。没有进行变体的功能研究。

.0004 朱伯特综合症 23
KIAA0586，2-BP DEL，863AA

Bachmann-Gagescu 等人在患有 Joubert 综合征 23（JBTS23; 616490）的患者（UW178-3）中（2015）鉴定了 KIAA0586 基因中的复合杂合突变：2 bp 缺失（c.863_864delAA、NM_001244189.1），导致移码和提前终止（Gln288ArgfsTer7）和 c.428delG（610178.0001）。没有进行变体的功能研究。

.0005 朱伯特综合症 23
KIAA0586, ASP566VAL

Bachmann-Gagescu 等人在患有 Joubert 综合征 23（JBTS23; 616490）的患者（UW180-3）中（2015）鉴定了 KIAA0586 基因中的纯合 c.1697A-T 颠换（c.1697A-T，NM_001244189.1），导致 asp566 到 val（D566V）替换。没有对该变体进行功能研究。

.0006 短肋胸廓发育不良 14 多指
KIAA0586，SER77TER

Alby 等人在来自黎巴嫩近亲家庭的一名患有严重脑积水、多指畸形和骨骼异常（SRTD14；616546）的胎儿中，该家庭曾多次发生早期自然流产（2015）鉴定了 KIAA0536 基因外显子 2 中 c.230C-G 颠换（c.230C-G, NM_001244189.1）的纯合性，导致 ser77 至 ter（S77X）取代。该突变在家族中随疾病分离，在 300 条黎巴嫩对照染色体或 dbSNP、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。对患者 mRNA 的 RT-PCR 分析显示完全不存在含有 KIAA0586 外显子 2 的转录物。

.0007 短肋胸廓发育不良 14 多指
KIAA0586，c.1815G-A，外显子 2

Alby 等人在 3 个不相关的东欧（罗马尼亚、匈牙利和科索沃）家庭的受影响成员中表现出脑部异常、手脚多指畸形和长骨缩短，包括短肋骨（SRTD14; 616546）（2015）鉴定了涉及 KIAA0586 基因中外显子 14 最后一个碱基的 c.1815G-A 转变（c.1815G-A，NM_001244189.1）的纯合性，预计会消除内含子 14 供体剪接位点。对 2 名罗马尼亚患者的 mRNA 进行 RT-PCR 分析，证实存在缺少外显子 14 的独特转录物，预计该转录物会导致移码，从而导致过早终止密码子。该突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现。患者成纤维细胞纤毛发生的诱导表明，与对照成纤维细胞的 60% 相比，48 小时时只有 20% 出现纤毛，并且患者细胞中中心粒蛋白的染色显示 CEP290（610142）分布的异常扩展模式。对 SHH（600725）通路的分析表明，突变成纤维细胞中 PTCH1（601309）和 GLI1（165220）的诱导水平低于对照组，并且全长未加工的 GLI3（165240）数量增加，表明这些患者中看到的一些缺陷可能是由于异常的 SHH 信号传导所致。