FANCONI 贫血，补充组 W； FANCW

有证据表明范可尼贫血互补 W 组（FANCW） 是由染色体 16q23 上的 RFWD3 基因（614151） 的复合杂合突变引起的。 据报道，有一名这样的患者。

有关范可尼贫血遗传异质性的讨论，请参见 FANCA（227650）。

▼ 临床特征

克尼斯等人（2017）报告了一名 12 岁德国女孩（患者 1143），其父母无关，患有典型的范可尼贫血。 她在妊娠 35 周时出生时患有宫内生长迟缓，并表现出十二指肠闭锁、放射状畸形、双侧拇指缺失和中面部较小。 超声检查显示脑室扩大、左肾发育不全、脾多。 脑部 MRI 显示脑室周围白质稀薄、胼胝体狭窄、垂体异常和 I 型 Chiari 畸形，但认知发育正常，没有神经系统体征。 她整体生长不良，患有小头畸形，并因下丘脑部分生长激素缺乏症接受治疗。 从 10 岁起，她出现骨髓异常，包括血细胞减少、造血减少和轻度发育不良特征，如骨髓生成障碍、巨核细胞生成障碍和巨幼红细胞生成障碍。 骨髓增生异常综合征多次被排除。 血细胞减少仅限于骨髓； 外周血细胞计数保持稳定。 培养的淋巴细胞和成纤维细胞对 DNA 交联剂表现出超敏反应，证实了范可尼贫血的诊断。

▼ 遗传

Knies 等人报告的 FANCW 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Knies 等人在一名患有 FANCW 的 12 岁德国女孩（患者 1143）中进行了研究（2017） 鉴定了 RFWD3 基因中的复合杂合突变（c.205_206dupCC, 614151.0001 和 I639K, 614151.0002）。 在暴露于丝裂霉素 C（MMC） 和其他 DNA 交联剂后，患者细胞表现出染色体断裂增加、存活率降低和细胞周期停滞在 G2 期，这些缺陷可以通过野生型 RFWD3 的表达来恢复。 具体结果表明 BRCA2（600185） 依赖性同源重组（HR） 存在缺陷。 I639K 变体的体外研究表明，与野生型相比，它对细胞核和染色质的重定位较少，破坏了与 RPA 蛋白的物理相互作用（参见，例如 RPA2，179836），并导致转导细胞中的 HR 受损。 产生 RFWD3 突变体的三种不同细胞模型概括了在患者细胞中观察到的缺陷，表明 RFWD3 通常促进 DNA 链间交联诱导的 HR。 克尼斯等人（2017） 得出结论，RFWD3 位于 FA/BRCA 通路的后期，BRCA2/FANCD1 的下游。

▼ 动物模型

克尼斯等人（2017） 发现 Rfwd3 缺失小鼠能够存活，并且没有表现出明显的表型异常，尽管有一些证据表明胚胎致死率增加、早期死亡和生育力低下，与突变小鼠的睾丸和卵巢萎缩有关。 突变小鼠胚胎成纤维细胞对 DNA 交联剂高度敏感，并且与对照相比，染色体断裂增加。