蛋白激酶，cAMP 依赖性，调节性，I 型，β; PRKAR1B

蛋白激酶 A，RI-β 亚基
PRKAR1

HGNC 批准的基因符号：PRKAR1B

细胞遗传学定位：7p22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:549,197-728,934（来自 NCBI）

▼ 说明

PRKAR1B 基因编码环 AMP（cAMP）依赖性蛋白激酶 A（PKA）全酶的调节亚基 RI-β。PKA 是第二信使 cAMP 信号通路中的必需酶。通过靶蛋白的磷酸化，PKA 控制细胞中的许多生化事件，包括代谢、离子转运和基因转录的调节。PKA 全酶由 2 个调节亚基和 2 个催化亚基组成，并在与 cAMP 结合后从调节亚基上解离（Solberg 等人总结，1992）。

▼ 测绘

索尔伯格等人（1992）使用与 40 个家族的 CEPH 组相关的 RFLP 将编码调节亚基 RI-β（PRKAR1B）的基因对应到 7p。包括PRKAR1B的6点局部框架图表明该位点是迄今为止标记的7p标记位点中最远端的，顺序如下：pter--PRKAR1B--D7S21--D7S108--D7S17--D7S149--D7S62--cen。PRKAR1B 和 D7S21 之间的重组率在男性中显着高于女性（在其他染色体末端区域也发现了同样的现象；参见 Nakamura 等人（1988，1989）。）由于 D7S21 已被物理对应到 7p22（Royle 等人，1988），映射数据表明 PRKAR1B 位于 7pter-p22 区域。

Stumpf（2021）根据 PRKAR1B 序列（GenBank BC026734）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PRKAR1B 基因对应到染色体 7p22.3。

▼ 基因功能

丹尼尔等人（2003）进行了蛋白质组分析来评估 BAD（603167）是否可能参与线粒体生理学。在肝线粒体中，BAD 与蛋白激酶 A 和蛋白磷酸酶 1（PP1；参见 176875）催化单元、作为 A 激酶锚定蛋白的 WAVE1（605035）和葡萄糖激酶（138079）一起存在于功能性全酶复合物中。Danial 等人使用来自 Bad 缺陷小鼠肝细胞的线粒体（2003）证明 BAD 是组装复合物所必需的，缺乏 BAD 会导致基于线粒体的葡萄糖激酶活性减弱，并减弱线粒体对葡萄糖的反应。葡萄糖剥夺会导致 BAD 去磷酸化和 BAD 依赖性细胞死亡。

马尔巴赫等人（2021）指出 PRKAR1B 在不同的胚胎细胞类型中表达，包括神经祖细胞和神经嵴细胞。原位杂交检测显示 PRKAR1B 在人类胚胎的各个脑区表达，包括垂体、间脑、中脑和下丘脑。

▼ 分子遗传学

马尔巴赫-沙夫神经发育综合征

在 6 名不相关的 Marbach-Schaaf 神经发育综合征（MASNS; 619680）患者中，Marbach 等人（2021）发现了 PRKAR1B 基因（176911.0002-176911.0004）中的杂合错义突变。通过外显子组测序发现的突变在 5 名患者中从头发生；第六名患者的父母 DNA 无法获得。4 名患者携带相同的突变（R335W；176911.0002），表明存在潜在的突变热点，并且所有突变均在 gnomAD 数据库中缺失。转染突变的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，所有突变均导致基础 PKA 酶活性显着降低。

关联待确认

有关以额颞叶痴呆和帕金森病为特征的迟发性神经退行性疾病与 PRKAR1B 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 176911.0001。

科恩-霍克等人（2014）没有在 74 名荷兰额颞叶痴呆患者或 229 名 70 岁之前发病的荷兰阿尔茨海默病（AD; 104300）患者中发现 PRKAR1B 基因的致病性变异。

波蒂尔等人（2015）没有在 3 名病理证实的 FUS（137070）阴性神经元中间丝包涵体病（NIFID）患者中发现 PRKAR1B 基因的致病性变异。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 意义不明的变体
PRKAR1B、LEU50ARG

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对以额颞叶痴呆和帕金森病为特征的迟发性神经退行性疾病的贡献尚未得到证实。

Wong 等人在患有迟发性神经退行性疾病（以额颞叶痴呆和帕金森病为特征）的荷兰大家庭的受影响成员中（2014）在 PRKAR1B 基因的外显子 2 中鉴定出杂合的 c.149T-G 颠换（c.149T-G，NM_002735.2），导致 2 个调节亚基之间的二聚体界面上的保守残基处由 leu50 替换为 arg（L50R）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 129）或 Exome Variant Server 数据库中未找到它。没有对该变体进行功能研究。这些患者的发病特征与额颞叶痴呆和帕金森病一致，年龄在 45 岁至 64 岁之间。特征包括行为改变、冷漠、焦虑、记忆问题、大多数患者会出现定向障碍，然后是僵硬、步态拖沓和频繁跌倒，但不伴有震颤。受影响的个体有帕金森病的症状，但没有小脑或运动神经元疾病的证据。脑部影像学显示广泛性脑萎缩和小脑萎缩。3 名患者的神经病理学检查显示，2 名患者黑质中度神经元丢失，1 名患者浦肯野细胞严重丢失。神经元中有丰富的嗜酸性细胞质包涵体，分散在多个脑区（包括脑干和脊髓）的新皮质和皮质下层。这些内含物被 PRKAR1B、p62（SQSTM1; 601530）和 α-internexin（INA; 605338）强烈染色，但 SNCA（163890）、FUS（137070）和 TARDBP（605078）呈阴性。这些内含物只出现在神经元中，并且大小各异；没有核内包涵体，也没有神经胶质细胞中的包涵体。电镜分析显示，包裹体含有致密的中间丝聚集体，并带有淡色晕圈。对患者来源的 PRKAR1B 蛋白的生化分析表明，与对照相比，其高度富集了具有异常分子量的不溶性形式。然而，与对照组相比，PRKAR1B 的磷酸化状态没有明显变化。对另外 138 名常染色体显性帕金森病患者和 56 名额颞叶痴呆患者的 PRKAR1B 基因进行测序，没有发现任何致病突变。电镜分析显示，包裹体含有致密的中间丝聚集体，并带有淡色晕圈。对患者来源的 PRKAR1B 蛋白的生化分析表明，与对照相比，其高度富集了具有异常分子量的不溶性形式。然而，与对照组相比，PRKAR1B 的磷酸化状态没有明显变化。对另外 138 名常染色体显性帕金森病患者和 56 名额颞叶痴呆患者的 PRKAR1B 基因进行测序，没有发现任何致病突变。电镜分析显示，包裹体含有致密的中间丝聚集体，并带有淡色晕圈。对患者来源的 PRKAR1B 蛋白的生化分析表明，与对照相比，其高度富集了具有异常分子量的不溶性形式。然而，与对照组相比，PRKAR1B 的磷酸化状态没有明显变化。对另外 138 名常染色体显性帕金森病患者和 56 名额颞叶痴呆患者的 PRKAR1B 基因进行测序，没有发现任何致病突变。与对照组相比，PRKAR1B 的磷酸化状态没有明显变化。对另外 138 名常染色体显性帕金森病患者和 56 名额颞叶痴呆患者的 PRKAR1B 基因进行测序，没有发现任何致病突变。与对照组相比，PRKAR1B 的磷酸化状态没有明显变化。对另外 138 名常染色体显性帕金森病患者和 56 名额颞叶痴呆患者的 PRKAR1B 基因进行测序，没有发现任何致病突变。

.0002 马尔巴赫-沙夫神经发育综合征
PRKAR1B，ARG335TRP

在 4 名患有 Marbach-Schaaf 神经发育综合征（MASNS; 619680）的无关患者（患者 3-6）中，Marbach 等人（2021）在 PRKAR1B 基因中发现了一个从头杂合的 c.1003C-T 转换（c.1003C-T，NM_001164760），导致 arg335 到 trp（R335W）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致基础 PKA 酶活性显着降低。

.0003 马尔巴赫-沙夫神经发育综合征
PRKAR1B、GLU196LYS

Marbach 等人对一名患有 Marbach-Schaaf 神经发育综合征（MASNS; 619680）的 13 岁男孩（患者 1）进行了研究（2021）在 PRKAR1B 基因中发现了一个从头杂合的 c.586G-A 转变（c.586G-A，NM_001164760），导致 glu196 到 lys（E196K）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致基础 PKA 酶活性显着降低。

.0004 马尔巴赫-沙夫神经发育综合征
PRKAR1B，GLN167LEU

Marbach 等人对一名患有 Marbach-Schaaf 神经发育综合征（MASNS; 619680）的 16 岁女孩（患者 2）进行了研究（2021）在 PRKAR1B 基因中发现了一个杂合的 2-bp 倒置（c.500_501inv, NM_001164760），导致 gln167 到 leu（Q167L）的替换。该突变在报告中也被描述为 c.500_501delAAinsTT。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致基础 PKA 酶活性显着降低。