神经发育障碍，伴有小头畸形、肌张力减退和各种脑部异常； NMIHBA

有证据表明，伴有小头畸形、张力减退和可变脑异常（NMIHBA）的神经发育障碍是由染色体 1q21 上的 PRUNE1 基因（617413）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

NMIHBA 是一种严重的常染色体隐性神经发育和神经退行性疾病，其特征是从婴儿期开始明显的整体发育迟缓和智力发育严重受损。受影响的个体患有小头畸形，并伴有畸形特征、躯干肌张力减退、周围痉挛以及缺乏孤立行走或言语习得。脑成像显示多种异常，包括皮质萎缩、胼胝体薄、小脑发育不全和髓鞘形成延迟（Zollo 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

卡拉察等人（2015）报道了来自 4 个不相关家庭的 5 名患者患有与小头畸形、皮质萎缩和小脑萎缩相关的发育迟缓。一些患者被发现有癫痫发作。3 个家庭（2 个土耳其裔、1 个沙特裔）是近亲婚配，1 个美国家庭是非近亲婚配。佐洛等人（2017）指出 Karaca 等人报告的 2 名患者（2015）不能说话、不能行走，患有中枢肌张力减退和痉挛性四肢瘫痪并伴有反射亢进。

佐洛等人（2017）报道了来自 4 个无关家庭的 13 名 NMIHBA 患者。这些家庭来自阿曼、伊朗、印度和意大利。患者患有进行性小头畸形（-2.6 至 -6 SD）和严重智力障碍。没有一名患者能够交流，也没有一名患者实现有目的的手部运动或孤立行走。患者患有中枢肌张力减退、外周痉挛、肌肉萎缩和进行性多发性关节挛缩。六名患者出现早发性癫痫发作。一名患者周围神经传导速度减慢。神经影像显示进行性异常，包括脑萎缩、局灶性白质改变、髓鞘形成延迟、胼胝体薄或发育不全以及小脑萎缩。颅面部特征包括倾斜的前额和突出的大耳朵和眼睛，符合小头畸形。更多变化的特征包括斜头畸形、上颚狭窄、脊柱侧弯、胸部狭窄、白内障和视神经萎缩。

科斯坦等人（2017）报道了一名克里人和奥及布威-克里人后裔的男孩患有复杂的神经发育障碍。他出生时就出现中枢性通气不足、全身肌张力低下和马蹄内翻足。在他出生的第一年，他在脑电图上表现出整体发育迟缓、皮质失明和与高度心律失常相关的癫痫发作。轻度畸形特征包括额头高、双颞叶变窄、耳朵位置低、鼻梁平坦、上颚狭窄、高拱。神经传导研究显示神经源性肌肉变化。脑成像显示皮质和小脑萎缩、胼胝体变薄、白质缺失和白质异常。2 岁时，他的头部只有部分支撑，双手抓握不稳定，并且很少发声。全外显子组测序鉴定出 PRUNE1 基因（617413.0007）中的纯合推定剪接位点突变。未受影响的父母是突变杂合子。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者指出，这个孩子没有绝对的小头畸形，因此扩大了与双等位基因 PRUNE1 突变相关的表型。

今川等人（2018）报道了4名无关患者，年龄2至9岁；2岁患者（患者2）死亡。所有患者均患有整体发育迟缓、智力发育受损、肌张力低下、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作和脑部 MRI 异常。没有患者患有进行性小头畸形。患者 1 和 4 还存在反射亢进、挛缩和脊柱侧凸。眼科发现包括患者 2 的视网膜血管细和视网膜病变以及患者 4 的黄斑变性。

阿尔哈达德等人（2018）报道了来自 6 个家庭的 12 名 NMIHBA 患者。临床特征包括所有患者智力发育严重受损、9 名患者痉挛性四肢瘫痪、1 名患者肌张力低下和 11 名患者癫痫。其中5名患者深部腱反射缺失，5名患者神经传导速度异常，表明周围神经受累。3 名患者报告有先天性足足、关节弯曲或胎动减少，表明疾病在产前发病。没有患者患有原发性小头畸形。

哈特利等人（2019）报道了来自 4 个马尼托巴克里人后裔家庭的 9 名个体患有严重发育障碍、肌张力低下和吞咽功能障碍。没有患者患有原发性小头畸形。6 名患者出现挛缩，6 名患者出现痉挛。七名患者出现癫痫发作。接受测试的 6 名患者中有 2 人在 NCV/EMG 上发现神经源性发现。1 名患者的尸检结果表明，外周运动轴突比感觉轴突受到的影响更严重。

▼ 遗传

Karaca 等人报告的 NMIHBA 在家庭中的遗传模式（2015）和 Zollo 等人（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Karaca 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名 NMIHBA 患者中（2015）鉴定了 PRUNE1 基因中的纯合或复合杂合突变（617413.0001-617413.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这些家庭属于由 128 个患有神经遗传性疾病（通常包括脑畸形）的近亲家庭组成的队列中的一部分，这些家庭接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有突变都发生在 DHH 催化结构域中，预计会导致功能丧失。

Zollo 等人在来自 4 个无关家庭的 13 名 NMIHBA 患者中（2017）鉴定了 PRUNE1 基因中的纯合错义突变（617413.0001、617413.0002、617413.0005 和 617413.0006）。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。体外研究表明，PRUNE1 沉默会显着降低细胞增殖，而这无法通过所研究的 2 个突变（D30N，617413.0002 和 R297W，617413.0006）的表达来挽救。进一步的体外细胞表达研究表明，与野生型相比，这两种突变蛋白的外切磷酸酶活性有所增加。与对照相比，两种突变体均损害细胞增殖、细胞迁移和细胞分化，但它们对微管聚合过程有明显的负面功能结果：D30N 蛋白导致微管形成延迟，影响细胞分裂期间的生长阶段，而 R297W 蛋白导致微管聚合过程的早期生长速率延迟。与对照相比，表达 PRUNE 的突变细胞含有更短的微管。研究结果表明，PRUNE 突变改变微管动力学，导致神经元增殖和迁移缺陷，导致小头畸形以及皮质和皮质下异常。与对照相比，表达 PRUNE 的突变细胞含有更短的微管。研究结果表明，PRUNE 突变改变微管动力学，导致神经元增殖和迁移缺陷，导致小头畸形以及皮质和皮质下异常。与对照相比，表达 PRUNE 的突变细胞含有更短的微管。研究结果表明，PRUNE 突变改变微管动力学，导致神经元增殖和迁移缺陷，导致小头畸形以及皮质和皮质下异常。

今川等人（2018）在 4 名无关的 NMIHBA 患者中鉴定出 PRUNE1 基因纯合或复合杂合突变（参见，例如 617413.0001；617413.0008-617413.0009）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

Hartley 等人对来自 4 个不相关的马尼托巴克里人后裔家庭的 7 名患有 NMIHBA 的患者进行了研究（2019）鉴定了 PRUNE1 基因剪接位点突变的纯合性（617413.0007）。对 2 名患者的成纤维细胞的转录本分析表明，不存在正常剪接的 PRUNE1 mRNA 产物，而存在 2 种选择性剪接产物，一种排除外显子 4，另一种排除外显子 4 和 5。

Alhaddad 等人在来自 6 个无关家庭的 12 名 NMIHBA 患者中（2018）鉴定了 PRUNE1 基因中的纯合突变（参见例如 617413.0001 和 617413.0010）。这些突变是通过参数连锁分析、全外显子组测序和桑格测序相结合发现的。