Polycomb 组环指蛋白 2; PCGF2

MEL18
锌指蛋白 144；ZNF144

HGNC 批准的基因符号：PCGF2

细胞遗传学位置：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:38,733,898-38,749,792（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

田川等人（1990）克隆了小鼠 Mel18 cDNA，它编码一种新的富含 cys 的锌指基序。该基因在大多数肿瘤细胞系中强烈表达，但其正常组织表达仅限于神经源细胞，并且在胎儿神经细胞中尤其丰富。它属于环指基序家族，其中包括 BMI1（164831）。MEL18/BMI1基因家族可能代表果蝇Polycomb基因组的哺乳动物同源物。

石田等人（1993）分离出 Mel18 的人类同源物。MEL18 基因在脊椎动物中是保守的。其 mRNA 在胎盘、肺和肾脏中高水平表达，在肝脏、胰腺和骨骼肌中低水平表达。石田等人（1993）确定MEL18基因含有344个氨基酸，具有环指基序、螺旋-环-螺旋（HLH）样结构和富含原/丝氨酸的区域。

▼ 基因功能

德那波利斯等人（2004）发现，在小鼠早期发育过程中，Polycomb 阻遏复合物 1（PRC1）蛋白 Mel18 和 Ring1B（RNF1; 608985）在不活跃的 X 染色体（Xi）上瞬时富集。Xi 的泛素化 H2A（uH2A；参见 142711）也高度富集，这与 PRC1 招募同时发生。对缺乏 Ring1b 和 Ring1a（RING1; 602045）蛋白的细胞的分析表明，Ring1b 是维持胚胎干细胞中总体 uH2A 水平所必需的，并且 Ring1a 和 Ring1b 在维持分化细胞中 Xi 上的 uH2A 方面具有重叠功能。

郭等人（2007）发现在几种人类乳腺癌细胞系和大量乳腺肿瘤中，MEL18 的表达与 BMI1（164831）呈负相关。MCF7乳腺癌细胞系中MEL18的过度表达下调了BMI1并减少了转化表型。此外，MEL18 过表达或 RNA 干扰导致 MCF7 细胞中 BMI1 表达降低，并伴有 AKT（164730）活性下调。组成型活性 AKT 的过度表达可恢复 MCF7 细胞的恶性表型，同时降低 BMI1 的表达。郭等人（2007）得出结论，MEL18 通过抑制 BMI1 表达和下调 AKT 活性，在乳腺癌细胞中发挥肿瘤抑制因子的作用。

▼ 测绘

Gross（2019）根据 PCGF2 序列（GenBank BC024255）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PCGF2 基因对应到染色体 17q12。

▼ 分子遗传学

解密发育障碍研究（2015）从 1,133 名发育障碍儿童的队列中鉴定出 2 名具有特定学习障碍和畸形特征（Turnpenny-Fry 综合征，TPFS；618371）的无关儿童，他们是 PCGF2 基因中相同错义突变（P65L；600346.0001）的杂合子，这两名患者都是从头发生的。

Turnpenny 等人在 9 名患有 Turnpenny-Fry 综合征的无亲缘关系的儿童中进行了研究（2018）鉴定了 PCGF2 基因中 P65L 突变的杂合性。此外，2 个患有 TPFS 的同卵双胞胎姐妹在 PCGF2（600346.0002）中存在 P65S 突变杂合子。除 1 名患者外，所有患者均从头出现突变，其中 1 名患者的 P65L 突变遗传自无症状嵌合体母亲。

▼ 动物模型

克兰克等人（2003）发现 Cited2（602937）无效小鼠成纤维细胞增殖减少，这与 Mel18 和 Bmi1 表达减少以及 Ink4a/Arf（600160）表达增加相关。表达 Mel18 和 Bmi1 的逆转录病毒增强了 Cited2 无效成纤维细胞的增殖，表明它们在 Cited2 下游发挥作用。克兰克等人（2003）得出结论，CITED2 至少部分通过 Polycomb 组基因 MEL18 和 BMI1 控制 INK4A/ARF 的表达和成纤维细胞增殖。

▼ 历史

通过同位素原位杂交，Ishida 等人（1993）将 MEL18 基因定位到人类染色体 12q22。浅野等人（1993）将小鼠基因定位到 10 号染色体。后来发现人类 MEL18 位于 17 号染色体上，小鼠 Mel18 位于 11 号染色体上。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 零钱油炸综合症
PCGF2, PRO65LEU

在 2 名患有 Turnpenny-Fry 综合征（TPFS；618371）的无关儿童中，解密发育障碍研究（2015）发现 PCGF2 基因中 G 到 A 转变（chr17.36,895,854GA，GRCh37）的杂合性，导致 pro65 到 leu（P65L）的取代。两名患者身上都出现了突变。功能研究未见报道。

Turnpenny 等人在 9 名患有 Turnpenny-Fry 综合征的无亲缘关系的儿童中进行了研究（2018）鉴定了 PCGF2 基因中 c.194C-T 转变的杂合性，导致先前报道的在位于 N 端环指基序之后的高度保守残基处发生 pro65 到 leu 的取代。其中 8 名患者的突变是从头出现的；然而，在一名 9 岁女孩（患者 11）中，这种突变遗传自她无症状的母亲，她的母亲被发现是马赛克型（血液 DNA 中占 21%）。功能研究未见报道。

.0002 花哨油炸综合征
PCGF2，PRO65SER

在患有 Turnpenny-Fry 综合征（TPFS; 618371）的 8 岁同卵双胞胎姐妹中，Turnpenny 等人（2018）鉴定了 PCGF2 基因中从头 c.193C-T 转变（c.193C-T, NM_007144.2）的杂合性，导致位于 N 端 RING 指基序后的高度保守残基处发生 pro65 到 Ser（P65S）取代。功能研究未见报道。