犰狳重复蛋白 5； ARMC5

HGNC 批准的基因符号：ARMC5

细胞遗传学定位：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:31,458,304-31,467,167（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

阿西等人（2013）指出 ARMC5 蛋白含有犰狳重复结构域，表明蛋白质-蛋白质相互作用对其功能很重要。对人肾上腺样本、HeLa 细胞和 H295R 肾上腺皮质癌细胞的免疫组织化学分析表明，ARMC5 主要定位于细胞质。

▼ 测绘

阿西等人（2013）指出 ARMC5 基因对应到染色体 16p11.2。

▼ 基因功能

阿西等人（2013）发现，通过 H295R 细胞中的小干扰 RNA 灭活 ARMC5，会降低类固醇生成酶 CYP17A1（609300）和 CYP21A2（613815）、肾上腺转录因子 NR5A1（184757）和黑皮质素-2 受体（MC2R; 607397）的 mRNA 水平。相反，ARMC5 失活对转录因子 NR0B1 的 mRNA 水平没有影响（300473）。ARMC5 失活后，H295R 细胞中的皮质醇合成减少。H295R 和 HeLa 细胞中 ARMC5 的过度表达导致细胞凋亡。

▼ 分子遗传学

阿西等人（2013）在 33 名肾上腺大结节增生患者中，有 18 名（55%）发现了肿瘤中的 ARMC5 突变。他们还发现 33 名可获得数据的患者中有 8 名（24%）在染色体 16p11.2 处杂合性丢失。在所有情况下，ARMC5 的两个等位基因都携带突变：一个是种系，另一个是体细胞。Assie 等人在 4 名患有种系 ARM5C 突变的患者中（2013）在结节中的另一个 ARMC5 等位基因上发现了不同的突变。阿西等人（2013）对不依赖促肾上腺皮质激素的大结节性肾上腺增生进行了基于转录组的分类，发现 ARMC5 突变以可预测的方式影响基因表达。阿伦卡等人（2014）报道了 ARMC5 基因中的杂合种系错义变异（615549. 0007）在一个非常大的巴西家族中分离出原发性大结节性肾上腺增生症。随后在 21 名明显散发性原发性大结节性肾上腺增生患者中的 5 名以及 3 个患有该疾病的家庭中的 2 名中发现了另外 7 个 ARMC5 变异。进一步的分子分析在 4 名可获得肾上腺组织的患者中发现了体细胞突变事件。

福兹等人（2014）对 34 例肾上腺大结节增生患者进行了测序和特征分析，发现其中 15 例（44.1%）存在种系 ARMC5 突变。然而，计算机分析预测这些突变中只有一半具有致病性。所有携带明显致病性 ARMC5 突变的患者均患有临床库欣综合征，而在 27 名没有 ARMC5 突变或良性突变的患者中，有 14 名患者（52%）患有临床库欣综合征。

加利亚尔迪等人（2014）使用全外显子组或 Sanger 测序来鉴定 5 个双侧肾上腺大结节性增生家族中的 4 个家族中的 ARMC5 基因突变。第五个家族没有发现突变。

Vena 等人在一名亚临床 AIMAH2 患者中发现，该患者还患有低丙种球蛋白血症和每月复发性唇部人类单纯疱疹病毒感染（2022）在 ARMC5 基因（c.2436del; 615549.0008）中发现了一个新的杂合种系 1-bp 缺失，导致移码并预测提前终止。腹部 MRI 发现双侧肾上腺多结节性增生，并进行了单侧肾上腺切除术。对肾上腺组织的分析发现了 ARMC5 基因中的种系变异和新的体细胞 35 bp 缺失（c.231_265del），这也导致移码并预测提前终止。该病例表明致病性 ARMC5 变异与免疫系统参与之间可能存在联系。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5、ARG267TER

Assie 等人在 4 名患有双侧 ACTH 孤立性大结节性肾上腺增生 2（AIMAH2；615954）的患者中（2013）在 ARMC5 基因中发现了编码 C 到 T 转换的种系突变，导致 arg267 到 ter（R267X）的取代。这些患者的肿瘤组织携带体细胞改变，包括 ARMC5 基因的另一个等位基因杂合性丢失（LOH）。

加利亚尔迪等人（2014）还观察到这种突变（799C-T）作为受影响个体的种系改变。

.0002 不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5、ARG898TRP

Assie 等人在 3 名患有 ACTH 孤立性大结节性肾上腺增生 2（AIMAH2；615954）的患者中（2013）报道了杂合种系错义突变的孤立发生，该突变编码 C 到 T 的转变，导致 ARMC5 基因中 arg898 到 trp（R898W）的取代。这些患者的肿瘤含有 ARMC5 另一个等位基因的第二次命中。

福兹等人（2014）孤立地将 R898W 突变（2692C-T）鉴定为肾上腺大结节增生患者的种系事件。

.0003 不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5、GLN86TER

Assie 等人在患有不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2（AIMAH2；615954）的患者中（2013）鉴定了 ARMC5 基因中的杂合种系突变，导致 gln86-to-ter（Q86X）替换。在检查的 2 个结节中，1 个显示其他等位基因杂合性丢失，1 个具有孤立移码突变，与这种常染色体显性易感性中结节发展的 2 次命中假说一致。

.0004 不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5、LEU548PRO

在一名患有不依赖促肾上腺皮质激素的肾上腺大结节增生（AIMAH2; 615954）的患者中，Assie 等人（2013）在 ARMC5 基因中发现了一个杂合种系，导致 leu548 到 pro（L548P）的取代。该患者的肿瘤样本中含有 ARMC5 基因另一个等位基因的体细胞第二次命中。

.0005 与 ACTH 无关的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5，1-BP DEL，G

Assie 等人在患有不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2（AIMAH2；615954）的患者中（2013）鉴定了 ARMC5 基因中 G 核苷酸的杂合种系 1-bp 缺失，导致移码（Gly57GlufsTer79）。该患者的肿瘤样本中含有 ARMC5 基因另一个等位基因的体细胞第二次命中。

.0006 不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5、ARG593TRP

Faucz 等人在患有 ACTH 依赖性大结节性肾上腺增生 2（AIMAH2；615954）的患者中（2014）在 ARMC5 基因的核苷酸 1777 处鉴定出杂合种系 C 到 T 的转变，导致 arg593 到 trp（R593W）取代。千人基因组计划数据库中不存在该突变。

加利亚尔迪等人（2014）在一名双侧肾上腺大结节增生患者中孤立发现了这种突变。

.0007 不依赖 ACTH 的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5、LEU365PRO

Alencar 等人在来自巴西一个患有原发性大结节性肾上腺增生症（AIMAH2; 615954）的大家庭的 16 名受影响个体中（2014）在 ARMC5 基因的核苷酸 1094 处鉴定出杂合种系 T 到 C 的转变，导致 leu365 到 pro（L365P）的取代。通过先证者的全外显子组测序检测到该突变，并通过所有受影响的家庭成员的桑格测序证实了该突变。在受影响的肾上腺组织中发现了 ARMC5 的错义突变作为第二次打击。阿伦卡等人（2014）指出，虽然原发性大结节性肾上腺增生通常被认为是一种双侧疾病，但其中 16 人中有 6 人（38%）仅在 1 个肾上腺中表现出放射学异常。此外，

.0008 与 ACTH 无关的大结节性肾上腺增生 2
ARMC5，1-BP DEL，NT2436

Vena 等人在一名患有亚临床 ACTH 孤立性大结节性肾上腺增生 2（AIMAH2；615954）的患者中，该患者还患有低丙种球蛋白血症和每月复发性唇部人类单纯疱疹病毒感染（2022）在 ARMC5 基因的外显子 6 中发现了杂合种系 1-bp 缺失（c.2436del），这导致移码并预测过早截短（Cys813ValfsTer104）。该患者的肾上腺组织在 ARMC5 基因的外显子 1 中含有第二个体细胞截短变体（c.231-265del），导致另一个等位基因发生移码和提前终止（Ala77AlafsTer13）。该病例表明致病性 ARMC5 变异与免疫系统的参与之间可能存在联系。