肌强直营养不良蛋白激酶； DMPK

DM 激酶；DMK
DM 蛋白激酶肌
强直蛋白激酶

HGNC 批准的基因符号：DMPK

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:45,769,709-45,782,490（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

DMPK 中的 CTG 重复序列被转录并位于 mRNA 的 3-prime 非翻译区（UTR）中，该 mRNA 在强直性肌营养不良（DM1; 160900）影响的组织中表达。该 mRNA 编码的多肽是蛋白激酶家族的成员。由于三联体重复序列位于具有与蛋白激酶相似的序列的基因内，Fu 等人（1992）建议将该基因称为肌强直蛋白激酶。

詹森等人（1992）证明 DM 激酶基因的大脑和心脏转录物在人和小鼠中都受到选择性 RNA 剪接的影响。不稳定的（CTG）5-30 基序在人类中是独一无二的，尽管侧翼核苷酸也存在于小鼠中。在这两个物种中，另一个活跃基因，称为 DMRN9（DMWD; 609857），被发现与 DM 激酶基因非常接近。DMRN9 转录本主要在大脑和睾丸中表达，具有单个大的开放解读码组。詹森等人（1992）提出强直性肌营养不良的临床表现可能是由于 CTG 重复扩展损害了 DM 激酶或 DMRN9 蛋白的替代表达而引起的。

The involvement of a protein kinase in myotonic dystrophy is consistent with the pivotal role of such enzymes in a wide range of biochemical and cellular pathways, and was indeed predicted by Roses and Appel（1974）. Shaw et al.（1993） demonstrated that the DMK gene encodes a protein of 624 amino acids with an N-terminal domain highly homologous to cAMP-dependent serine-threonine protein kinases, an intermediate domain with a high α-helical content and weak similarity to various filamentous proteins, and a hydrophobic C-terminal segment. They also isolated a second gene, located very close to DMK and homologous to the 小鼠 gene Dmrn9（Jansen et al., 1992）. Strong expression of the latter gene in brain suggested that it may play a role in mental symptoms in severe cases of myotonic dystrophy.

马哈德万等人（1993）展示了人和鼠 DM 激酶基因的基因组序列。他们预测了翻译起始密码子并确定了基因的组织。在人类基因中鉴定出了多种多态性，并描述了检测其中 2 种多态性的 PCR 检测方法。

▼ 基因结构

傅等人（1993）确定了他们称为肌强直蛋白激酶（Mt-PK）的基因的基因组序列。Mt-PK基因长度为11,612 bp，至少包含14个外显子。展示了多种形式的可变剪接 mRNA。

肖等人（1993）确定 DMK 基因包含 15 个外显子，分布在染色体 19q 上约 13 kb 的基因组 DNA 上。

▼ 基因功能

van der Ven 等人使用针对合成 DMPK 肽抗原开发的抗血清进行生化和组织化学研究（1993）发现强直性肌营养不良（DM1; 160900）患者的骨骼和心肌提取物中 53 kD 的免疫反应性 DM 激酶蛋白水平低于正常对照。免疫组织化学染色显示 DMPK 主要位于人类和啮齿动物骨骼肌的神经肌肉和肌腱连接处。该蛋白也可以在成人和先天性糖尿病病例的肌肉组织的神经肌肉接头中得到证实，而结构组织没有明显变化。

由于已知核组蛋白可介导沿染色体的一般转录抑制，Wang 等人（1994）使用电子显微镜在体外检查含有重复 CTG 三联体的 DNA 的核小体组装。核小体形成的效率随着三联体块的扩展而增加，表明此类块可能通过产生超稳定核小体来抑制转录。这些可能会改变局部染色质结构，抑制转录复合物的通过，或阻止 DNA 在复制前打开。它们还可能导致 DNA 聚合酶滑动、暂停或空转，从而导致三联体区块的扩展（Wang 等人，1994）。Wang 和 Griffith（1995）进行了竞争性核小体重构，以测量 n = 75 和 n = 130 的 CTG 重复块上核小体形成的能量。他们表明，这些 DNA 片段的核小体形成能力分别比非洲爪蟾 5S RNA 基因（已知最强的天然核小体定位元件之一）强 6 倍和 9 倍。这些观察结果进一步支持了先前提出的假设，即扩展的 CTG 块可能会改变局部染色质结构。

荣汉斯等人（2001）假设强直性肌营养不良表型的多样性可能是由于 DM CTG 重复诱导长程顺式染色体效应，抑制 19 号染色体上的不同基因，导致临床疾病中明显的多系统异常。详细讨论的特征之一是强直性肌营养不良中免疫球蛋白 G 的过度分解代谢以及 FCGRT 基因（601437）对 DM 基因座的可能意义。FCGRT 和 DM 基因之间的功能联系早在两者的图谱位置被确定之前就已为人所知。沃赫纳等人（1966）发现 DM 中 IgG 的平均存活时间为 11 +/- 4 天，而对照组为 23 +/- 4 天，对应于较低的平均 IgG 水平。两组的 IgG 合成率相同。荣汉斯等人（2001）估计 FCGRT 基因 1 等位基因的顺式失活将导致 IgG 保护减少约 50%，这与观察到的 58% 减少一致。正如 Junghans 等人所评论的那样（2001），通过血浆内容物的内吞作用，血浆蛋白分解代谢发生在血管内皮中。血管内皮是体内最活跃的内吞组织，因此是血浆蛋白分解代谢的主要场所。扩散或转运到血管外位点的血浆蛋白在血管外时与分解代谢分离。所谓的 Brambell 受体，也称为保护受体或新生儿受体，位于血管内皮细胞的内体中，选择性地将 IgG 回收到细胞表面，从而保护 IgG 免受溶酶体分解代谢的影响，而溶酶体分解代谢是其他未受保护的血浆蛋白的命运。在 Fcgrt 基因敲除的小鼠中，与保护完好的野生型动物相比，IgG 的部分分解代谢率可能加速至 10 倍（Junghans 和 Anderson，1996）。这种保护机制直接导致 IgG 成为所有血浆蛋白中寿命最长的（Waldmann 和 Strober，1969）。

Wansink 等人使用几种合成肽底物（2003）描述了小鼠 Dmpk 的底物要求。Dmpk 比丝氨酸更有效地磷酸化苏氨酸残基，并且活性随着位置-1至-3处带正电荷的氨基酸（优选精氨酸）而增加。激酶 C 端结构域中的 VSGGG 基序调节 Dmpk 自磷酸化活性和蛋白质构象，C 端的选择性剪接元件调节底物特异性和细胞内定位。具有疏水性 C 末端的蛋白质靶向内质网，而具有更亲水性 C 末端的蛋白质则与线粒体外膜结合，而具有短 C 末端尾部的蛋白质则采用胞质定位。

与 DM1 相关的 CTG 重复是 CTCF（604167）依赖性绝缘体元件的组成部分，重复扩展导致该区域转化为异染色质。曹等人（2005）表明野生型 DM1 绝缘子与双向转录、源自相邻 SIX5 调控区并转化为 21 核苷酸 RNA 片段的反义转录物、H3-K9 二甲基化和 H3-K4 三甲基化以及 CTG 重复区域中的 HP1-γ（CBX3; 604477）募集相关。他们发现 DM1 中 CTG 重复序列的扩展与 CTCF 结合减少或缺失、异染色质扩散和区域 CpG 甲基化相关。

▼ 测绘

卡瓦纳等人（1990）确定了小鼠 7 号染色体区域与人类 19q 染色体强直性肌营养不良区域同源。Jansen 等人使用荧光原位杂交（1993）证实 DM 激酶基因邻近小鼠 7 号染色体上的 Apoe 基因，靠近印记片段。然而，在人类或小鼠组织中没有发现印记的证据。

▼ 生化特征

晶体结构

穆尔斯等人（2005）以 1.58 埃的分辨率确定了包含 6 个 CUG 重复的 18 bp RNA 的晶体结构。CUG重复形成反平行双链螺旋，在晶体中首尾堆叠，形成无限的、伪连续的螺旋，类似于DM1中扩展的CUG重复形成的长CUG茎环。CUG 螺旋在结构上与 A 型 RNA 相似，但独特的 UU 错配除外。

▼ 分子遗传学

为了确定 CTG 重复对 DM 表达的影响，Carango 等人（1993）通过体细胞杂交将一名 36 岁 DM 女性的 19 号染色体同源物分离到不同的细胞系中。DM 基因编码序列的 RT-PCR 扩增表明，原始 DM 转录物水平降低，并且突变细胞系中这些转录物的加工受损。这些发现表明，DM 基因的 3-prime 非翻译区中存在大量重复，减少了 DM mRNA 的合成和加工，导致来自突变等位基因的加工 DM mRNA 的水平无法检测到。

Krahe 等人使用 RT-PCR（1995）发现杂合 DM 患者的骨骼肌和细胞系中野生型和 DM 等位基因产生相同水平的未加工 DMPK 前 mRNA。相反，随着扩增大小的增加，DM 等位基因的加工 mRNA 水平相对于野生型等位基因降低。克拉赫等人（1995）得出结论，不稳定的重复会损害 DM 等位基因转录物的转录后加工。

黄等人（1995）证明，扩展的 CTG 等位基因通常在 Southern 印迹分析中呈现为弥散带，表明体细胞突变，显示出大小异质性，与患者的年龄密切相关。在他们的研究中，老年患者的体型变化较大。这种相关性与患者或遗传父母的性别无关。无论扩张的大小如何，在先天性病例中都没有观察到类似的大小异质性。可以推测，CTG重复序列的持续扩增与疾病的发病机制，特别是疾病随年龄的进展有关。

强直性肌营养不良的显性遗传很难与扩展突变位于基因的蛋白质编码元件之外并且不应被翻译成蛋白质的事实相协调。王等人（1995）使用来自典型的成人发病的强直性肌营养不良患者的肌肉活检来研究正常和扩展的 DM 激酶基因转录物的积累，并将结果与正常和肌病对照进行比较。他们发现肌肉总 RNA 池中 DM 激酶 RNA 的减少相对较小；然而，这些减少并不是针对特定疾病的。Poly（A）+ RNA 分析显示突变体和正常 DM 激酶 RNA 均显着减少，并且这些变化具有疾病特异性。王等人（1995）认为这些发现与强直性肌营养不良的一种新的分子发病机制一致，其中正常和扩增的 DM 激酶基因都在患者的肌肉中转录，但含有异常扩增的 RNA 通过阻止 Poly（A）+ RNA 的积累，对 RNA 代谢产生显性负效应。扩展突变能够改变反式 Poly（A）+ RNA 的积累，这表明强直性肌营养不良可能是在 RNA 水平上表现出显性失活突变的第一个例子。

Amack 和 Mahadevan（2001）表明，含有扩展的 CUG 束的 DMPK 转录物可以形成核和细胞质 RNA 焦点。然而，既不包含单独的 CUG 扩增，也不包含 CUG 扩增加上 DMPK 3-prime 非翻译区 RNA 远端区域的转录物会影响 C2C12 成肌细胞的肌生成。这意味着RNA灶的形成和参与该过程的任何RNA结合因子的扰动不足以阻止成肌细胞分化。生肌标记物的 RNA 分析显示，突变的 DMPK 3-prime 非翻译区 mRNA 显着阻碍分化因子 myogenin（159980）和 p21（116899）的上调。

Frisch 等人使用 RT-PCR（2001）发现携带扩展 DMPK 等位基因的染色体的 DMPK mRNA 表达显着减少。大多数由扩展等位基因表达的 DMPK 转录本缺少外显子 13 和 14，而全长转录本主要由正常等位基因表达。弗里施等人（2001）表明 CTG 重复扩增通过影响 DMPK 前 mRNA 转录物 3 引物末端的剪接导致 DMPK mRNA 减少。他们还使用 RT-PCR 来检验 DMPK 扩展会改变其邻近基因 DMWD 和 SIX5（600963）表达的假设。弗里施等人（2001）发现 DMPK 扩展对 DMWD 表达没有影响，但它确实降低了先天性 DM 中 SIX5 的表达。

杨等人（2003）研究了来自 22.5 周 DM1 胎儿皮肤的成纤维细胞系，并证明 CTG 扩增仅发生在增殖细胞中，并且影响 DNA 合成但不影响复制起始的试剂可以特异性调节扩增的 DM1 CTG 重复序列的不稳定性。

埃布拉利泽等人（2004）表明 DMPK 突变体 RNA 结合并隔离转录因子，活性染色质中选定的转录因子被去除高达 90%。多种基因的表达因此减少，包括与肌强直有关的离子转运蛋白 CLC1（118425）。当转录因子特异性蛋白 1（SP1；189906）在 DM1 受影响的细胞中过度表达时，CLC1 的 mRNA 水平恢复正常。作者得出结论，突变 RNA 从染色质中浸出转录因子为这种疾病提供了潜在的统一病理机制解释。

江等人（2004）发现在死后的DM1脑组织中，突变的DMPK转录物在皮质和皮质下神经元中广泛表达。突变转录本累积在神经元核内的离散病灶中。肌肉盲（参见 MBNL1；606516）家族中的蛋白质被招募到 RNA 焦点中，并在核质的其他地方被耗尽。与此同时，神经元前 mRNA 的一个子集显示出选择性剪接的异常调节。作者认为，DM1 的中枢神经系统损伤可能是由于突变 DMPK mRNA 的有害功能获得所致。

Ranum 和 Day（2004）回顾了 DM1 基因 3-prime 非翻译区 CTG 扩增导致强直性肌营养不良的机制。2 型强直性肌营养不良（DM2; 602668）是由非翻译 CCTG 扩增引起的这一发现表明，这两种疾病的共同临床特征是由功能获得性 RNA 机制引起的，其中 CUG 和 CCUG 重复改变细胞功能，包括各种基因的选择性剪接。

木村等人（2005）研究了肌浆网 2 个主要蛋白、兰尼碱受体 1（RYR1; 180901）和肌浆/内质网 Ca（2+）转运 ATP 酶 SERCA1（ATP2A1; 108730）或 SERCA2（ATP2A2; 108740）的 mRNA 的选择性剪接，来自 DM1 患者的骨骼肌。胎儿变异，RYR1 的 ASI（-）（缺乏 3481 至 3485 残基）和 SERCA1b（C 末端不同）在 DM1 骨骼肌和 DM1 转基因小鼠模型（HAS-LR）中显着增加。此外，SERCA2 的一种新变体在 DM1 患者中显着减少。DM1中RYR1、SERCA1和SERCA2的mRNA总量及其蛋白在HAS-LR小鼠中的表达水平没有显着差异。然而，与野生型RYR1相比，培养细胞中ASI（-）的异源表达对兰尼碱的亲和力降低，但钙依赖性相似，并且单通道记录中的通道活性降低。为了支持这一点，与表达野生型 RYR1 的肌管相比，表达 ASI（-）的 RYR1 敲除肌管在咖啡因暴露期间表现出钙振荡发生率降低。木村等人（2005）表明 RYR1 和 SERCA1 mRNA 的异常剪接可能会导致 DM1 肌肉中钙稳态受损。与表达野生型 RYR1 的肌管相比，表达 ASI（-）的 RYR1 敲除肌管在咖啡因暴露期间表现出钙振荡发生率降低。木村等人（2005）表明 RYR1 和 SERCA1 mRNA 的异常剪接可能会导致 DM1 肌肉中钙稳态受损。与表达野生型 RYR1 的肌管相比，表达 ASI（-）的 RYR1 敲除肌管在咖啡因暴露期间表现出钙振荡发生率降低。木村等人（2005）表明 RYR1 和 SERCA1 mRNA 的异常剪接可能会导致 DM1 肌肉中钙稳态受损。

Yadava 等人使用 DM1 中 RNA 毒性的可逆转基因小鼠模型（2008）表明，仅具有（CUG）5 的正常人 DMPK 3-prime UTR 的过表达会导致心脏传导缺陷、心脏特异性转录因子 Nkx2.5（NKX2E; 600584）表达增加以及 connexin-40（GJA5; 121013）和 connexin-43（GJA1; 121014）的严重紊乱。小鼠骨骼肌中 DMPK 3-prime UTR 的过度表达也诱导 Nkx2.5 及其靶标的转录激活。人类 DM1 肌肉（而非正常人类肌肉）显示出类似的 NKX2.5 及其靶标的异常表达。在小鼠中，通过沉默有毒 RNA 表达来逆转对 Nkx2.5 及其靶标的影响。此外，Nkx2.5 +/- 小鼠中 Nkx2.5 的单倍体不足对 DMPK 3-prime UTR 诱导的缺陷具有心脏保护作用。亚达瓦等人（2008）得出结论，NKX2.5 是心脏中 DM1 相关 RNA 毒性的调节剂。

梅迪卡等人（2007）发现，274 名无关的白内障患者中，有 4 名（1.46%）没有 DM1 证据或家族史，其 DMPK 基因存在 52 至 81 个 CTG 重复序列的“原突变”。作者假设这些具有原突变的患者代表了完全扩展突变的来源，这可能是维持人群中 DM1 突变的原因。在 1 名原突变个体中观察到稳定遗传给后代。其中三名患者来自克罗地亚伊斯特拉地区，该地区 DM1 患病率很高。

布拉伊达等人（2010）报道了一个不寻常的荷兰家庭共分离 DM1、腓骨肌病、脑病发作和早期听力损失，这些疾病在 DM1 基因座上携带复杂的变异重复。该突变包括 5 素末端的扩展 CTG 序列和散布在 3 素末端的多个 GGC 和 CCG 重复的复杂 CTG 重复序列。阵列 3 素末端的复杂变异重复序列在血液 DNA 和母体种系中相对稳定，尽管 5 素 CTG 序列在遗传上仍然不稳定且易于扩增。在大约 3% 至 4% 的不相关 DM1 患者的 CTG 阵列的 3-prime 端也发现了复杂的变异重复。布拉伊达等人（2010）提出了 3-prime 侧翼 DNA 中突变动力学的顺式作用修饰剂。

▼ 动物模型

Groenen 等人使用转基因 Dmpk 过表达小鼠模型（2000）证明内源性小鼠 Dmpk 基因和人 DMPK 转基因产生 6 个主要的选择性剪接 mRNA，它们具有几乎相同的细胞类型依赖性分布频率和表达模式。他们生成了由 3 个主要剪接事件组合产生的所有 6 个全长小鼠 cDNA，并表明将它们转染到培养细胞中会产生 4 种不同的、大约 74 kD 全长（心脏、骨骼肌或脑特异性）和 2 个 C 末端截短的、大约 68 kD（平滑肌特异性）亚型。

塞兹内克等人（2001）证明，转基因小鼠在人类 DM 环境中携带 CTG 扩展（超过 45 kb）并产生具有至少 300 个 CUG 重复的异常 DMPK mRNA，显示出骨骼肌的临床、组织学、分子和电生理学异常，与在 DM 患者中观察到的一致。与糖尿病患者一样，这些转基因小鼠的大脑中显示出异常的 tau 表达。作者得出的结论是，这些数据支持 CUG 扩张的 RNA 反显性效应，不仅在肌肉中，而且在大脑中。

范登布鲁克等人（2002）分析了顺式和反式作用参数，这些参数决定了 DM1 小鼠模型中的重复行为。小鼠携带“人源化”Dmpk 等位基因，其中（CTG）84 或（CTG）11 重复序列插入内源 DM 基因座的正确位置。与人类情况不同，同线小鼠环境中的（CTG）84 重复在代间分离过程中相对稳定。然而，体细胞组织表现出大量的重复扩张，这种扩张随着年龄的增长而进行，在肾脏、胃和小肠中尤为突出，而胃和小肠的细胞类型受到限制。将（CTG）84 等位基因引入 Msh3（600887）缺陷背景中可以完全阻断体细胞重复不稳定性。相比之下，Msh6（600678）缺陷导致体细胞扩张频率显着增加。

Foiry 等人通过将 DMPK 基因中 CTG 重复扩展超过 300 个的转基因小鼠与 Msh3 和 Msh6 缺陷小鼠杂交（2006）证明 Msh3 在连续几代扩张的形成中发挥着关键作用。完全缺失 Msh3 的小鼠表现出代际扩张频率降低和收缩频率增加。1 个 Msh3 等位基因的缺失足以减少扩增的形成，这在母体遗传中更为明显。对于体细胞扩张也观察到类似的结果。在缺乏 Msh6 的情况下，仅在母体遗传中扩增频率下降，体细胞不稳定性没有明显变化。

张等人（2002）使用精子 DNA 的单基因组等效 PCR 来测量 2 个 Dmt 转基因小鼠品系（Dmt-D 和 Dmt-E）的突变频率，这些小鼠在相同的遗传背景上含有扩展的 CTG/CAG 束。作者证明，8 周大的 Dmt-D 小鼠的精子的突变频率（超过 1 次重复的变化）（14.2%）明显高于同龄 Dmt-E 小鼠的精子（5.5%），这与谱系分析一致。此外，Dmt-D小鼠精子的突变频率随着年龄的增长而显着增加（17周时为28.0%）。扩增程度的年龄依赖性意味着生精干细胞中的突变可能随着时间的推移而积累。人类每个生精周期的相似扩增速率将产生在人类疾病（如 1 型强直性肌营养不良）中观察到的大幅扩增。

导致 DM1 的 DMPK 基因 3 素 UTR 中扩展的（CTG）n 束导致“有毒”突变体 RNA 和相互作用的 RNA 结合蛋白（例如 MBNL1（606516））被困在核包涵体中。为了解决旨在消除毒素的治疗是否有益的问题，Mahadevan 等人（2006）生成了表达 DMPK 3-prime UTR 作为编码绿色荧光蛋白（GFP）的诱导性 RNA 转录物一部分的转基因小鼠。他们发现，过度表达正常 DMPK 3-prime UTR mRNA 的小鼠再现了强直性肌营养不良的主要特征，包括肌强直、心脏传导异常、组织病理学和在没有可检测到的核包涵体的情况下的 RNA 剪接缺陷。然而，他们观察到骨骼肌中 CUG 结合蛋白（CUGBP；601074）的水平增加，正如 DM1 患者所见。值得注意的是，通过沉默转基因表达，这些效应在成熟骨骼肌和心肌中都是可逆的。这些结果代表了通过消除或沉默有毒RNA分子的表达来治疗强直性肌营养不良的治疗策略的第一个体内原理证明。

斯托贝克等人（2004）发现 DMPK 3-prime UTR 的过度表达（包括野生型（11）或扩展的（91） CTG 重复）导致胎儿转基因小鼠肌肉发育异常和延迟。具有扩增或野生型 CTG 重复序列的转基因动物在 3 个月大时表现出肌肉萎缩。来自 11 次和 91 次重复小鼠的原代成肌细胞培养物显示融合潜力降低，但在 91 次重复培养物中观察到更大的融合潜力。斯托贝克等人（2004）得出的结论是，DMPK 3-prime UTR 的过度表达会干扰小鼠的正常肌肉发育，并且这种情况会因包含突变重复而加剧。他们认为，DM1 中肌肉发育延迟可能涉及扩展的 CTG 重复序列和相邻 3 素 UTR 序列之间的相互作用。

O'Cochlain 等人在携带大约 25 个完整人类 DMPK 基因（Tg26-hDMPK）额外拷贝的老年转基因小鼠品系中（2004）表明，心脏、骨骼和平滑肌中 mRNA 和蛋白质转基因产物的过度表达会导致运动耐力不足。与年龄匹配（11至15个月）的野生型对照相比，Tg26-hDMPK小鼠的心脏出现心肌病性重塑，伴有心肌肥大、肌细胞紊乱和间质纤维化。肥厚型心肌病与心律失常倾向相关，其特征是明显的细胞内钙超载，促进负责适应不良基因重编程的转录因子的核易位。Tg26-hDMPK 小鼠远端四肢的骨骼肌表现出伴有肌强直放电的肌病以及肌膜氯离子通道的缺陷。Tg26-hDMPK 小鼠中的纤维变性导致肌节解体、细胞核集中和肾小管聚集。此外，Tg26-hDMPK 小鼠血压降低表明动脉平滑肌张力不足。奥科克兰等人（2004）得出结论，因此，DMPK 的正确表达对于支持各种肌肉细胞类型的细胞结构基础设施、离子稳态和活力控制之间的整体平衡是强制性的。Tg26-hDMPK 小鼠血压降低表明动脉平滑肌张力不足。奥科克兰等人（2004）得出结论，因此，DMPK 的正确表达对于支持各种肌肉细胞类型的细胞结构基础设施、离子稳态和活力控制之间的整体平衡是强制性的。Tg26-hDMPK 小鼠血压降低表明动脉平滑肌张力不足。奥科克兰等人（2004）得出结论，因此，DMPK 的正确表达对于支持各种肌肉细胞类型的细胞结构基础设施、离子稳态和活力控制之间的整体平衡是强制性的。

Cooper（2006）讨论了 Kanadia 等人研究的临床意义（2006）。强直性肌营养不良症中的剪接错误调节是由 2 个 RNA 结合蛋白、CUG 结合蛋白 1（CUGBP1; 601074）和muscleblind-like-1（MBNL1; 606516）的功能改变造成的，这两种蛋白因结合 RNA 中的 CUG 重复序列而被鉴定。CUG-BP1 和 MBNL1 是选择性剪接事件的直接和拮抗调节因子，这些事件通常在发育过程中受到调节，但在强直性肌营养不良中却被错误调节。多个证据支持模型，其中 CUG-BP1 活性增加和 MBNL1 活性降低诱导“胚胎模式”剪接。MBNL1 与强直性肌营养不良患者细胞中的核 RNA 灶共定位这一事实表明 MBNL1 被突变 RNA 隔离（Lin 等人，2006）。由此可见，MBNL 隔离引起的剪接异常和相关症状应通过增加 MBNL 的表达来逆转。卡纳迪亚等人（2006）通过在强直性肌营养不良-1 小鼠模型的骨骼肌中诱导外源 MBNL1 的表达来检验这一假设。这些小鼠表达的人类骨骼肌节蛋白-α转基因在其3-prime非翻译区包含250个CTG重复，具有肌强直、组织学异常和胚胎选择性剪接模式，这些都是强直性肌营养不良的特征。外源性MBNL1不仅使ClC-1和其他剪接异常恢复到成人模式，而且还逆转了肌强直。Cooper（2006）认为 Kanadia 等人的研究结果（2006）与其他“扩张”障碍有关，

Machuca-Tzili 等人在 Mbnl1 缺陷的果蝇胚胎中（2006）发现 Z 带相关蛋白 CG30084（ZASP/LDB3（605906）的果蝇同源物）和 α-肌节蛋白的异常剪接。对 3 名不相关 DM1 患者的骨骼肌组织的研究显示，LDB3 剪接异常，但 α-肌节蛋白-2（ACTN2；102573）剪接正常。研究结果表明，果蝇和 DM1 患者中 Z 带结构的分子分解涉及 MBNL1 基因。

奥伦戈等人（2008）发现骨骼肌 Dmpk 基因中可诱导表达 960 个 CTG 重复的转基因小鼠表现出严重的肌强直和肌肉萎缩。肌肉活检显示核内 CUG RNA 灶与 MBNL1 共定位、发育调节选择性剪接的错误调节以及 CUGBP1 表达增加。与其他小鼠模型相比，这些发现表明 CUGBP1 特异性剪接或细胞质功能在肌肉萎缩中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 强直性肌营养不良 1
DMPK，（CTG）n 重复扩展，3-PRIME UTR

与强直性肌营养不良-1（DM1; 160900）相关的一致遗传缺陷是 19q 丝氨酸-苏氨酸激酶基因 DMK 的 3-prime 非翻译区中的三核苷酸 CTG 重复扩增。未受影响的个体有 5 到 37 个副本。受影响最小的 DM 患者至少有 50 个重复，而受影响较严重的患者含有重复的片段扩展至数千个碱基。先天性糖尿病患者的重复大小最大。世代之间串联重复次数的增加是造成预期现象的原因。串联重复收缩或长度缩短的反向现象较少观察到。重复扩展可能导致其附近的许多转录单位（基因）功能障碍。