报春花综合症; PRIMS

耳软骨僵化，伴有智力缺陷、肌肉萎缩和骨骼变化

有证据表明报春花综合征（PRIMS）是由染色体 3q13 上的 ZBTB20 基因（606025）杂合突变引起的。

▼ 说明

报春花综合征（PRIMS）包括可识别的面部特征、大头畸形、智力低下、外耳增大和钙化、体毛稀疏和远端肌肉萎缩（Carvalho 和 Speck-Martins 总结，2011 年）。

涉及 3q13.31（615433）的缺失综合征患者表现出与 Primrose 综合征重叠的特征。

▼ 临床特征

Primrose（1982）描述了一名 33 岁智力低下男性的个案，他从 12 岁起就被送入收容机构。父母没有血缘关系。他表现出腿部远端肌肉逐渐萎缩，随后手部小肌肉也逐渐萎缩。每个耳廓的软骨都广泛骨化，并提供了显示骨折的照片。在肱骨头和股骨头中观察到囊性变化，伴有关节面畸形或破坏。还描述了双侧局限性、白色、旁中央后极白内障。他患有双侧中耳炎反复发作，并且有些耳聋。“硬腭腔内有一个硬质物质填充”，它不是不透射线的。Collacott 等人可能描述了相同的情况（1986）。他们的患者有大的钙化耳廓，颊腔因延伸到硬腭下表面的大软组织肿块而缩小。双下肢远端无力，双手小而无力。他的中耳炎反复发作，并且严重失聪。他的双侧有浓密的白内障。

林多尔等人（1996）描述了第三位受影响的男性，他也患有精神分裂症。

马泰森等人（2006）描述了一名智力低下的男子，他有关节挛缩、体毛稀疏、听力丧失、面部特征畸形，以及大钙化耳廓和巨大的腭环等主要特征，这些特征表明存在报春花综合征。此外，他在 27 岁时，右侧睾丸患上了生殖细胞肿瘤。目前尚不清楚恶性肿瘤风险增加是否是该综合征的一部分，还是仅仅是所报告患者隐睾的结果。

达拉尔等人（2010）报道了一位 43 岁的女性，她患有樱草花综合征的所有临床症状，但 40 多年来一直未被诊断出来。她出生时患有先天性心脏病、髋关节发育不良和胼胝体发育不全。童年时，她患有听力障碍、白内障、腭骨肿瘤、软骨骨化、囊性骨变化、糖尿病和甲状腺功能减退症。她6岁就能走路，患有严重智障。她慢慢失去了行走能力，远端肌肉萎缩，到 40 岁时需要坐轮椅。她有畸形的面部特征，包括小下颌、鼻孔前倾、耳朵和鼻根突出、上睑下垂和小眼畸形。她还患有痉挛性截瘫、反射消失、运动抽搐、手部刻板印象和自虐行为。脑部 MRI 显示基底神经节部分钙化，实验室研究显示血清降钙素增加。微阵列分析检测到 11p 号染色体 rs12275693 和 rs1442927 之间有一个 225.5 kb 的小缺失，包含 BBOX1 基因（603312）。达拉尔等人（2010）假设钙稳态存在异常。

Carvalho 和 Speck-Martins（2011）描述了一名 23 岁的巴西男子，其父母非近亲结婚，患有智力低下和发育迟缓、大头畸形、额头宽、脸宽、眼睛深陷、下斜睑裂伴轻度下垂、大耳朵、高鼻梁、大下巴和明显的小嘴。耳朵异常坚挺，一动不动。他有胸椎后凸，但没有脊柱侧凸，膝外翻伴下肢远端肌肉萎缩很明显。脚踝和肘部活动能力轻度下降。他的体毛也稀疏，手指甲和脚趾甲又薄又营养不良。伸肌关节面皮肤有鳞状增厚，有大量色素痣和一些皮纹。23岁时检查显示协调性差，轻度运动迟缓，但二十多年的随访并未显示进行性神经系统受累。听力损失在临床上并不明显，但听力测试评估发现双侧中度混合性听力损失。骨骼X光检查显示耳软骨钙化、胸椎后凸、肋骨倾斜；没有注意到骨质减少。头部CT显示双耳及部分外耳道均匀广泛钙化，脑部未见钙化。超声心动图显示左心室同心重构的迹象。Carvalho 和 Speck-Martins（2011）回顾了 7 名报告的樱草花综合征患者的主要特征，指出所有病例都是散发性的，没有家族发生或近亲关系。但听力评估发现双侧中度混合性听力损失。骨骼X光检查显示耳软骨钙化、胸椎后凸、肋骨倾斜；没有注意到骨质减少。头部CT显示双耳及部分外耳道均匀广泛钙化，脑部未见钙化。超声心动图显示左心室同心重构的迹象。Carvalho 和 Speck-Martins（2011）回顾了 7 名报告的樱草花综合征患者的主要特征，指出所有病例都是散发性的，没有家族发生或近亲关系。但听力评估发现双侧中度混合性听力损失。骨骼X光检查显示耳软骨钙化、胸椎后凸、肋骨倾斜；没有注意到骨质减少。头部CT显示双耳及部分外耳道均匀广泛钙化，脑部未见钙化。超声心动图显示左心室同心重构的迹象。Carvalho 和 Speck-Martins（2011）回顾了 7 名报告的樱草花综合征患者的主要特征，指出所有病例都是散发性的，没有家族发生或近亲关系。头部CT显示双耳及部分外耳道均匀广泛钙化，脑部未见钙化。超声心动图显示左心室同心重构的迹象。Carvalho 和 Speck-Martins（2011）回顾了 7 名报告的樱草花综合征患者的主要特征，指出所有病例都是散发性的，没有家族发生或近亲关系。头部CT显示双耳及部分外耳道均匀广泛钙化，脑部未见钙化。超声心动图显示左心室同心重构的迹象。Carvalho 和 Speck-Martins（2011）回顾了 7 名报告的樱草花综合征患者的主要特征，指出所有病例都是散发性的，没有家族发生或近亲关系。

波斯米克等人（2011）报道了一名 27 岁男性，患有樱草花综合症，仅有轻度智力障碍。他还表现出高促性腺激素性性腺功能减退症和由于进行性骨质疏松症导致的低骨密度。波斯米克等人（2011）指出，他们的研究结果证实，樱草花综合征是一种进行性神经退行性疾病，具有迟发性神经系统症状。

科德杜等人（2014）研究了 8 名患有 Primrose 综合征的个体，其中 5 人之前已被详细描述过（Battisti et al., 2002; Mathijssen et al., 2006; Dalal et al., 2010; Carvalho and Speck-Martins, 2011; Posmyk et al., 2011），并且所有这些人都有 ZBTB20 基因突变。突变阳性患者表现出一致的表型，其特征是生长加快、不同程度的智力障碍、自闭症特征和其他行为问题、肌张力减退以及与 3q13.31 缺失综合征表型重叠的独特面部特征（615433）。然而，报春花综合征患者的表型更为严重，包括成年后发生胰岛素抵抗性糖尿病的糖代谢紊乱、成年后远端肌肉萎缩导致挛缩、

巴蒂斯蒂等人（2002）报道了一名 49 岁女性，她表现出樱草综合征的典型特征，与迟发性进行性步态共济失调、锥体征和脑钙化有关。神经系统检查发现严重智力低下，胡言乱语频繁，痉挛性共济失调步态严重受损，Romberg征阳性，轻度肌张力增高，四肢轻度肌萎缩，上肢反射消失，腿部腱反射快，双侧踝阵挛，巴宾斯基征。脑CT显示尾状核两侧头部有致密钙化区域，苍白球和左侧内囊前肢有较不致密的钙化；双外耳的致密钙化也很明显。肌肉活检提示神经源性萎缩。

马蒂奥利等人（2016）研究了一名 4 岁男孩，该男孩是从一组发育迟缓的患者中确定的，对候选基因的靶向测序显示 ZBTB20 基因发生突变。反向表型分析显示，该患者呈现樱草花综合征的典型特征，包括面容畸形、巨头畸形、听力丧失、肌张力减退和胼胝体发育不全。他的耳朵很大，但触诊时很柔软，没有钙化的迹象。作者指出，仅在成人病例中观察到钙化的耳廓。此外，先证者患有先天性甲状腺功能减退症，甲状腺扫描显示甲状腺体积较大且摄取均匀，提示甲状腺激素合成存在问题。马蒂奥利等人。

格里姆斯多蒂尔等人（2019）报道了一名 14 岁男孩，患有樱草花综合征的许多特征，包括大头畸形、智力障碍、胼胝体发育不全、听力障碍、特征性面部畸形以及 ZBTB20 基因突变。面部特征包括下斜的睑裂、低位的耳朵、平坦的发育不良的中面部、上颌后缩、下颌相对前突、以及狭窄且锥形的下脸和下巴。该患者身材矮小，对生长激素治疗反应不充分。先前未报道的 Primrose 综合征颅面和牙齿表现包括鼻旁窦大、颅底狭窄、颅底角减小、上颌发育不全、多生牙和 2 颗下颌前磨牙保留。

斯特拉奇等人（2018）报告了 2 例樱草花综合征患者。患者1是一名8.5岁男孩，患有轻度发育迟缓。出生时头围正常，但到了 19 个月大时，他出现了巨头畸形，脑部 MRI 显示有明显的蛛网膜下腔、胼胝体发育不良和一个小的垂体中间部囊肿。7.5岁时，身高90分位，体重97分位，头围大于97分位，枕骨突出。他患有收敛性斜视。面部特征包括额头狭窄，眶上脊不发达，眉毛内侧向外张开，外侧稀疏，睑裂狭窄，颧骨扁平，鼻梁宽而凹陷，鼻尖宽阔，人中短而深，上下唇朱红色厚而外翻，低张张开的嘴外观，过度折叠的螺旋和后角的耳朵，带有大的前向耳垂。他患有上切牙纵裂和牙齿萌出延迟。9岁时发现踝关节挛缩。患者 2 是一名 3 岁女孩，患有整体发育迟缓。出生时，头围为 90 分位数。出生时发现双侧听力损失。10 个月大时的脑部 MRI 显示胼胝体部分发育不全。14 个月大时，她患有巨头畸形、发育迟缓和肌肉张力减退。生长参数为第 50 至 75 百分位数的体重、75 至 90 百分位数的长度以及大于 97 百分位数的头围。她的脸和额头宽阔，前发际线高，耳朵长，后角加大，睑裂短，眼位深，斜视会聚，眶上嵴发育不全，眉毛内翻，外侧变薄，颧骨扁平，面颊饱满，鼻梁突出，鼻底宽，鼻小柱短，鼻翼轻度增厚，人中深，上唇朱红薄，下唇朱红轻微外翻，上中切牙纵裂。她的手短，拇指宽，双侧第五指末端指骨短，手掌皱纹深，双侧凉鞋间隙大。她的背部患有多毛症。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。眉毛内翻，外侧稀疏，颧骨扁平，面颊饱满，鼻梁突出，鼻底宽，鼻小柱短，鼻翼轻度增厚，人中深，上唇红薄，下唇红微外翻，上中切牙纵裂。她的手短，拇指宽，双侧第五指末端指骨短，手掌皱纹深，双侧凉鞋间隙大。她的背部患有多毛症。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。眉毛内翻，外侧稀疏，颧骨扁平，面颊饱满，鼻梁突出，鼻底宽，鼻小柱短，鼻翼轻度增厚，人中深，上唇红薄，下唇红微外翻，上中切牙纵裂。她的手短，拇指宽，双侧第五指末端指骨短，手掌皱纹深，双侧凉鞋间隙大。她的背部患有多毛症。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。鼻翼轻度增厚，人中深，上唇朱红色薄，下唇朱红色轻度外翻，上中切牙有纵裂。她的手短，拇指宽，双侧第五指末端指骨短，手掌皱纹深，双侧凉鞋间隙大。她的背部患有多毛症。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。鼻翼轻度增厚，人中深，上唇朱红色薄，下唇朱红色轻度外翻，上中切牙有纵裂。她的手短，拇指宽，双侧第五指末端指骨短，手掌皱纹深，双侧凉鞋间隙大。她的背部患有多毛症。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。她还患有四肢和躯干肌肉张力减退。两名患者都没有出现葡萄糖代谢紊乱、白内障或耳朵和大脑异位钙化，这表明这些情况发生在童年后期。

▼ 遗传

Cordeddu 等人在 Primrose 综合征患者中发现了 ZBTB20 基因的杂合突变（2014）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 4 名无关的樱草花综合征患者中，包括 Mathijssen 等人报道的患者（2006），达拉尔等人（2010）、Carvalho 和 Speck-Martins（2011）、Cordeddu 等人（2014）进行了全外显子组测序并鉴定了 ZBTB20 基因中从头错义变体的杂合性（参见例如 606025.0001 和 606025.0002）；随后对另外 4 名受影响的个体进行了突变分析，其中包括 Battisti 等人报告的患者（2002）和 Posmyk 等人（2011），揭示了每个中的从头杂合ZBTB20错义突变（参见例如606025.0003和606025.0004）。功能分析表明，与野生型相比，所有突变体的 DNA 结合都大大减少，结果与对野生型等位基因具有显性负向影响的突变一致。

Mattioli 等人通过对一组轻度至重度发育迟缓个体中已知与智力障碍相关或可能与智力障碍相关的 275 个基因进行靶向外显子组测序，这些个体的致病性 CNV 阵列-CGH 呈阴性（2016）鉴定出一名患有樱草花综合征的 4 岁男孩，该男孩在 ZBTB20 基因的同一等位基因（606025.0005）上存在 2 个从头错义突变杂合子。

Grimsdottir 等人对一名患有樱草花综合症的 14 岁男孩进行了研究（2019）鉴定了 ZBTB20 基因中的从头错义突变的杂合性（H600Q; 606025.0006）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

Stellacci 等人在 2 名无关的樱草花综合征患者中进行了研究（2018）鉴定了 ZBTB20 基因中的从头杂合突变：首次报道的移码突变（c.1024delC; 606025.0007）和蛋白质第三个锌指基序中的错义突变（T644I; 606025.0008）。作者指出，先前报道的突变发生在第一和第二锌指基序中。功能数据表明，这两种突变都会产生稳定但功能失调的蛋白质，其特征是与 DNA 的结合受损，这与显性负效应一致。