染色体 14q32 重复综合征，700-KB

• 骨髓增生性肿瘤，家族性，易感性

细胞遗传学定位：14q32 基因组坐标（GRCh38）：14:89,300,001-107,043,718

有证据表明，对家族性骨髓增生性肿瘤的易感性可能是由染色体 14q32 上的杂合种系 700-kb 重复赋予的，涉及 ATG2B（616226）、GSKIP（616605）、TCL1A（186960）、BDKRB1（600337）、BDKRB2（ 113503） 和 AK7（615364） 基因。

▼ 临床特征

萨利巴等人（2015）报道了4个无血缘关系的家庭，其中多名成员患有成人发病的骨髓增殖性肿瘤的各种表现，包括原发性血小板增多症、急性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病和原发性骨髓纤维化。 所有家庭都起源于法属西印度群岛。 与散发性疾病患者（大于 60 岁）相比，患者的平均发病年龄（41 岁）更早。

▼ 遗传

Saliba 等人报道的家族性骨髓增生性肿瘤在家族中的遗传模式（2015） 与常染色体显性遗传和不完全外显率一致（约 70%）。

▼ 测绘

通过对来自法属西印度群岛的两个患有可变家族性骨髓增殖性疾病的大家庭进行连锁分析，Saliba 等人（2015） 发现与染色体 14q32 上的 1.86 Mb 间隔存在显着关联（对数值为 3.7）。

▼ 细胞遗传学

Saliba 等人在 4 个患有家族性骨髓增生性疾病的家庭中受影响的成员中（2015） 在染色体 14q32 上已确定的连锁区域内发现了种系杂合 700-kb 重复。 PCR分析显示，拷贝数变异（CNV）是一个700 kb的头尾串联重复，包括多个基因：TCL1A、GSKIP、ATG2B、BDKRB1、BRKRB2和AK7的第一个外显子。 外显率不完全，但很高：34 名携带者中有 24 人罹患疾病。 在来自相同地理起源的个体的 199 个对照 DNA 样本或 98 个不相关的欧洲家族性骨髓增生性肿瘤病例中，没有发现这种 CNV。 患者细胞还表现出在散发病例中观察到的体细胞突变谱，包括 JAK2 V617F（147796.0001） 突变（68% 的患者）、MPL（159530） 基因突变（9% 的患者）和 CALR（109091） 基因突变（18% 的患者）。 一名 CNV 患者的这 3 个基因突变呈三阴性。 对患者细胞的额外测序显示其他基因中获得了次要事件，包括 TET2（612839）（38%）、IDH1（147700）（10%）、IDH2（147650）（19%）和 ASXL1（612990）（5%）。 这些变化与疾病演变为骨髓纤维化和白血病有关。 几名患者（14%） 表现出 TET2 双等位基因突变或表观遗传突变组合（TET2 和 IDH2 或 IDH1 和 IDH2）； 未检测到 TP53（191170） 突变。

▼ 分子遗传学

在对来自具有 700 kb 14q32 重复的患者的 EBV 转化细胞和巨核细胞进行微阵列分析时，Saliba 等人（2015） 发现与对照相比，ATG2B 和 GSKIP 转录物的水平显着更高； 重复内其他基因的表达没有显着差异。 对源自患者和对照的诱导多能干细胞（iPSC） 的研究表明，700-Kb 的复制有助于造血祖细胞生成的增加以及成红细胞、巨核细胞和单核细胞的过量生成； JAK2 和/或 TET2 的额外突变增强了这种效应。 巨核细胞对 THPO（600044） 的敏感性增加，红细胞对 EPO（133170） 的敏感性增加。 患者和对照组 CD34+ 祖细胞中 ATG2B 和 GSKIP 基因的沉默导致巨核细胞祖细胞减少。 总体而言，该报告表明，700 kb 重复导致的 ATG2B 和 GSKIP 过度表达会导致造血信号通路中涉及体细胞突变的细胞适应性增加，从而导致发生骨髓恶性肿瘤的可能性增加。