含有 IL1R 相关蛋白的单一免疫球蛋白结构域； SIGIRR

TOLL/IL1R 8; TIR8

HGNC 批准的基因符号：SIGIRR

细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:405,716-417,397（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Toll 样受体（TLR；参见 603028）和白细胞介素 1 受体（IL1R；147810）家族成员介导激活核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）或丝裂原激活蛋白激酶（MAPK；参见 602425）通路的炎症信号。Thomassen 等人通过使用 IL1R 信号结构域作为探针搜索 EST 数据库，然后筛选人和小鼠 cDNA 文库（1999）获得了编码小鼠和人类 SIGIRR 的 cDNA。推导的410个氨基酸的人蛋白与小鼠序列有82%相同，与IL1R有23%相同，没有信号肽，并含有一个短的118个氨基酸的单免疫球蛋白（Ig）胞外结构域，具有4个潜在的N-糖基化位点；跨膜区；以及具有 4 个 IL1R 样信号传导基序的 268 个氨基酸的细胞质尾。然而，IL1R 保守区域的 2 个变化（IL1R 中的 Ser447 被 SIGIRR 基序 3 中的 cys222 取代，IL1R 中的 tyr536 被 SIGIRR 基序 4 中的 leu305 取代）预计会消除信号传导能力。Northern 印迹分析显示，在所有测试的组织中，主要的 2.4-和 1.5-kb 转录物以及次要的 4.4-和 0.9-kb 转录物均存在广泛但差异的表达。RT-PCR 分析检测到所有测试的细胞系中都有 SIGIRR 表达。Western blot 分析显示转染细胞的膜部分表达了 50 至 80 kD 的蛋白质；糖苷酶处理导致 48 kD 蛋白质的表达。Northern 印迹分析显示，在所有测试的组织中，主要的 2.4-和 1.5-kb 转录物以及次要的 4.4-和 0.9-kb 转录物均存在广泛但差异的表达。RT-PCR 分析检测到所有测试的细胞系中都有 SIGIRR 表达。蛋白质印迹分析显示转染细胞的膜部分表达了 50 至 80 kD 的蛋白质；糖苷酶处理导致 48 kD 蛋白质的表达。Northern 印迹分析显示，在所有测试的组织中，主要的 2.4-和 1.5-kb 转录物以及次要的 4.4-和 0.9-kb 转录物均存在广泛但差异的表达。RT-PCR 分析检测到所有测试的细胞系中都有 SIGIRR 表达。Western blot 分析显示转染细胞的膜部分表达了 50 至 80 kD 的蛋白质；糖苷酶处理导致 48 kD 蛋白质的表达。

Wald 等人通过 RNA 印迹分析（2003）检查了 SIGIRR 的表达。在小鼠组织中，Sigirr在肾脏中高表达，在结肠、小肠、肺、脾和肝脏中中等表达，在脑和肌肉中弱表达或不表达。在小鼠和人类细胞中的表达更具特异性，在上皮细胞系中高表达，在脾细胞中中等表达，在成纤维细胞和内皮细胞系中低表达或检测不到表达。在骨源性巨噬细胞中未检测到表达。

加兰达等人（2004）发现小鼠和人类未成熟的树突状细胞表达高水平的 SIGIRR，他们将其称为 TIR8。LPS 暴露后 SIGIRR 的表达下调。

▼ 基因功能

Thomassen 等人通过报告基因检测分析嵌合 IL1R-SIGIRR 构建体（1999）证实 SIGIRR 的胞质结构域不能介导 IL8（146930）启动子或 NFKB 的激活。表面等离子共振（BIAcore）分析确定 SIGIRR 无法结合 IL1A（147760）、IL1B（147720）或 IL1RA（147679）。托马森等人（1999）的结论是，尽管 SIGIRR 与 IL1R 结构相似，但 SIGIRR 并不是 IL1 结合和信号传导复合物的一部分。

沃尔德等人（2003）观察到小鼠在包括肾和肺在内的多个组织中低剂量注射脂多糖（LPS）后，炎症标记物 Mip2（CXCL2; 139110）的表达和 Sigirr 的下调。人淋巴细胞和肝细胞系中 SIGIRR 的过度表达会减少 IL1 和 IL18（600953）介导的 NFKB 激活，但不会减少 IFNG（147570）介导的 STAT1（600555）激活。Wald 等人通过同源重组替换了 Sigirr 基因的外显子 2 至 5（2003）培育出健康的 Sigirr 缺陷小鼠。Sigirr -/- 小鼠在注射 TLR4（603030）激活剂 LPS 后炎症反应增加，并且它们对致命内毒素攻击的阈值较低。突变小鼠对 IL1 过敏，但对 TNF 不过敏（191160）。来自 Sigirr 缺陷小鼠的原代细胞系对 LPS 和 CpG 二核苷酸（激活 TLR9）表现出类似的表型（605474）。免疫共沉淀分析表明，SIGIRR 与其自身以及 TLR4、TLR5（603031）和 TLR9 强烈二聚化，但与 IL1R 的二聚化最为强烈。它还与 TRAF6（602355）和 IRAK（参见 300283）形成二聚体，但不与其他 TRAF 蛋白形成二聚体。突变分析表明 SIGIRR 的残基 248 至 298 对于与 TLR4 和 TRAF6 的相互作用至关重要。沃尔德等人（2003）的结论是，在特定细胞类型中，SIGIRR 作为 TLR-IL1R 信号传导的负调节因子，可能以某种方式让人想起 IRAKM（IRAK3; 604459），它抑制受体-近端信号传导复合物的解离。免疫共沉淀分析表明，SIGIRR 与其自身以及 TLR4、TLR5（603031）和 TLR9 强烈二聚化，但与 IL1R 的二聚化最为强烈。它还与 TRAF6（602355）和 IRAK（参见 300283）形成二聚体，但不与其他 TRAF 蛋白形成二聚体。突变分析表明 SIGIRR 的残基 248 至 298 对于与 TLR4 和 TRAF6 的相互作用至关重要。沃尔德等人（2003）的结论是，在特定细胞类型中，SIGIRR 作为 TLR-IL1R 信号传导的负调节因子，可能以某种方式让人想起 IRAKM（IRAK3; 604459），它抑制受体-近端信号传导复合物的解离。免疫共沉淀分析表明，SIGIRR 与其自身以及 TLR4、TLR5（603031）和 TLR9 强烈二聚化，但与 IL1R 的二聚化最为强烈。它还与 TRAF6（602355）和 IRAK（参见 300283）形成二聚体，但不与其他 TRAF 蛋白形成二聚体。突变分析表明 SIGIRR 的残基 248 至 298 对于与 TLR4 和 TRAF6 的相互作用至关重要。沃尔德等人（2003）的结论是，在特定细胞类型中，SIGIRR 作为 TLR-IL1R 信号传导的负调节因子，可能以某种方式让人想起 IRAKM（IRAK3; 604459），它抑制受体-近端信号传导复合物的解离。突变分析表明 SIGIRR 的残基 248 至 298 对于与 TLR4 和 TRAF6 的相互作用至关重要。沃尔德等人（2003）的结论是，在特定细胞类型中，SIGIRR 作为 TLR-IL1R 信号传导的负调节因子，可能以某种方式让人想起 IRAKM（IRAK3; 604459），它抑制受体-近端信号传导复合物的解离。突变分析表明 SIGIRR 的残基 248 至 298 对于与 TLR4 和 TRAF6 的相互作用至关重要。沃尔德等人（2003）的结论是，在特定细胞类型中，SIGIRR 作为 TLR-IL1R 信号传导的负调节因子，可能以某种方式让人想起 IRAKM（IRAK3; 604459），它抑制受体-近端信号传导复合物的解离。

莫尔戈拉等人（2017）报道 IL-1R8 作为自然杀伤（NK）细胞成熟和效应功能的检查点。它的基因封锁释放了 NK 细胞介导的对肝癌、血行肝和肺转移以及巨细胞病毒感染的抵抗力。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Thomasen 等人（1999）将 SIGIRR 基因定位到 11p15.5，该定位不同于其他 IL1R 家族成员，但与 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650）和远端关节挛缩症 2B 型（AMCD2B; 601680）位于同一区域。

▼ 动物模型

加兰达等人（2004）发现 Sigirr 缺陷小鼠对全身 LPS 毒性和腹膜内或皮下炎症具有正常的敏感性，但它们比正常对照更容易受到肠道炎症的影响。

肖等人（2007）发现 Sigirr 缺陷小鼠的结肠上皮细胞表现出炎症基因的组成性上调，对葡聚糖硫酸钠（DSS）攻击的炎症反应增加，以及 DSS 和氧化偶氮甲烷（DSS+AOM）诱导的结肠炎相关肿瘤发生增加。将 Sigirr 引入 Sigirr 缺陷小鼠的肠道上皮中，可降低结肠上皮细胞的存活率，并消除 Sigirr 缺陷小鼠对 DSS 诱导的结肠炎和 AOM+DSS 诱导的肿瘤发生的敏感性。肖等人（2007）得出的结论是，上皮源性 SIGIRR 对于控制肠道内稳态和结肠对共生肠道细菌中存在的潜在促炎信号的先天免疫反应至关重要。