常染色体显性遗传性智力发育障碍 5； MRD5

智力低下，常染色体显性遗传 5

有证据表明常染色体显性智力发育障碍 5（MRD5）是由染色体 6p21 上 SYNGAP1 基因（603384）的杂合突变引起的。

▼ 说明

智力发育障碍 5（MRD5）的特点是中度至重度智力发育受损，精神运动发育迟缓在生命的最初几年表现明显。大多数患者会出现不同类型的癫痫发作，有些患者患有自闭症或自闭症谱系障碍（参见 209850），有些患者患有小头畸形（Berryer 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

Hamdan 等人在 94 名非综合征性精神发育迟滞患者中发现了 3 名（2009）在 SYNGAP1 基因（603384.0001-603384.0003）中鉴定出 3 个不同的从头杂合截短突变。所有患者均表现出整体发育迟缓，包括运动发育迟缓、肌张力低下、中度至重度精神发育迟滞和严重语言障碍。1 名患者患有斜视，2 名患者患有癫痫。没有其他畸形特征。

哈姆丹等人（2011）报道了 3 名无关的 MRD5 患者。除了中度至重度智力障碍外，孩子们还表现出行为异常，如回避其他孩子和冲动，以及情绪问题，如阴沉和僵化。两名患者癫痫得到良好控制并获得小头畸形，一名患者患有自闭症，从而扩大了与 SYNGAP1 突变相关的表型谱。

贝里尔等人（2013）报告了 5 名无关的 MRD5 患者。所有患者在出生后的最初几年均出现发育迟缓，除一名患者外，所有患者均表现出中度至重度智力障碍。4 名患者患有癫痫，3 名患者患有自闭症，3 名患者有行为异常。没有明显的畸形特征或大脑结构异常。

卡维尔等人（2013）报道了2名无关的癫痫性脑病、严重智力低下和自闭症谱系障碍患者。一名患者在 3 岁时出现非典型失神发作，随后出现失张力发作、局灶性认知障碍发作和与脑电图异常相关的肌阵挛性抽搐。另一名患者在 10 个月大时出现失神发作，随后出现肌阵挛性抽搐。两者均出现发育迟缓，并在癫痫发作后表现出认知衰退。每位患者的 SYNGAP1 基因（603384.0009 和 603384.0010）均携带新杂合截短突变。另外三名不相关的患者具有相似的表型，与生命第一年多种癫痫发作类型的发作和发育退化相关的精神发育迟滞，也携带杂合截短 SYNGAP1 突变，但无法获得父母一方或双方的 DNA 来证实突变是从头发生的。卡维尔等人（2013）的结论是癫痫性脑病应该是与 SYNGAP1 突变相关的表型谱的一部分。这些患者是从 500 名癫痫性脑病患者的大队列中筛选出来的，这些患者接受了候选基因的靶向测序。SYNGAP1突变占病例的1%。

米格诺特等人（2016）报告了 17 名无关的受影响个体存在 SYNGAP1 基因功能丧失突变。所有人的精神运动发育均出现延迟，大多数人在 3 岁时就能够行走。言语迟缓很常见，5 名患者在 10 岁时还不会说话。除1例单次癫痫发作外，所有患者均患有癫痫，特别是肌阵挛性癫痫和失神性癫痫；大约一半的患者出现耐药性癫痫发作。16 名 3 岁以上患者中，有 8 名（50%）患有自闭症谱系障碍，沟通能力非常差。其他常见的神经系统特征包括肌张力减退、共济失调和步态广泛或笨拙。脑成像正常或显示非特异性特征。没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 遗传

几乎所有报告的 MRD5 病例都是由新生突变引起的。然而，贝里尔等人（2013）报道了一位完全受影响的患者，她从她轻度受影响的父亲那里继承了突变；他被发现是突变的嵌合体。

▼ 分子遗传学

Hamdan 等人在 94 名非综合征性精神发育迟滞患者中发现了 3 名（2009）在 SYNGAP1 基因（603384.0001-603384.0003）中鉴定出 3 个不同的从头杂合截短突变。

Hamdan 等人对 60 名非综合征性智力障碍患者中的 3 名进行了研究，其中包括 30 名自闭症谱系障碍患者和 9 名癫痫患者（2011）鉴定了SYNGAP1基因中的从头杂合截短突变（参见例如603384.0005和603384.0006）。

贝里尔等人（2013）在 5 名非综合征性智力障碍的无关患者中鉴定出 5 种不同的 SYNGAP1 突变（例如，参见 603384.0007 和 603384.0008）。有3个截短突变和2个错义突变。这些患者是通过对几个队列中的 SYNGAP1 基因进行靶向测序来识别的，其中包括总共 34 名非综合征性智力障碍患者。其中四个突变是从头发生的；1 遗传自一位轻度受影响的父母，该父母是该突变的嵌合体。在转染突变的神经元细胞中没有检测到突变蛋白，这表明稳定性降低，甚至是错义突变。对皮质锥体神经元的研究表明，错义突变无法抑制活性介导的 ERK（176872），这与蛋白质功能的丧失一致。

▼ 动物模型

克莱门特等人（2012）发现小鼠 Syngap1 的单倍体不足会在新生儿海马发育的最初几周内加速海马谷氨酸突触的成熟。在这个关键的发育时期，与野生型小鼠相比，突变小鼠锥体神经元的树突棘变得更大，并且这种变化持续到成年。脊柱头部大小受到破坏，蘑菇型脊柱增多，短粗脊柱减少，脊柱运动率降低，脊柱信号传导异常。这些变化伴随着突触中功能性 AMPA 受体的过早获得。Syngap1 单倍体不足改变了海马体的兴奋/抑制平衡，导致兴奋性增加和癫痫发作易感性增加。支持认知和行为的神经网络（例如海马体）发生了变化，这些影响与终生智力障碍和记忆受损有关。这些研究提供了一种神经生理学机制，将发育过程中异常的谷氨酸突触成熟与指示人类神经发育障碍的持久行为异常联系起来。