溶质载体家族 34（II 型钠/磷酸盐协同转运蛋白），成员 1； SLC34A1

溶质载体家族 17，成员 2，前；SLC17A2，前
钠/磷酸盐转运 2，肾脏；NPT2
肾钠/磷酸盐转运蛋白 2
NaPi3

HGNC 批准的基因符号：SLC34A1

细胞遗传学位置：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:177,384,434-177,398,848（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

马格宁等人（1993）从人肾皮质克隆了编码肾近端小管、刷状缘膜Na（+）-磷酸盐协同转运蛋白的cDNA，称为NaPi3。哈特曼等人（1996）报道了小鼠（Npt2）和人类（NPT2）基因的克隆和表征。分别通过筛选小鼠基因组和人类 5 号染色体特异性文库来克隆这些基因。

▼ 基因结构

哈特曼等人（1996）确定小鼠和人类 NPT2 基因约为 16 kb，包含 13 个外显子。相对于相应cDNA的核苷酸1，推定的CAAT和TATA框分别位于Npt2基因的-147和-40位置以及NPT2基因的-143和-51位置。翻译起始位点位于两个基因的外显子 2 内。

▼ 测绘

科斯等人（1994）使用体细胞杂交体的 PCR 分析和 FISH 将 NPT2 基因定位到 5q35。吉山等人（1994）使用相同的 2 种方法加上体细胞杂交体的 Southern blotting 将基因定位到 5q，但确定其区域位置为 5q13 而不是 5q35。麦克弗森等人（1997）使用 3 种孤立的方法解决了这一差异。使用人类 5 号染色体/啮齿动物体细胞杂交缺失组、含有 NPT2 基因座的 PAC 克隆的 FISH 以及 5 号染色体特异性放射杂交组的分析结果均与 NPT2 基因的 5q35 分配一致。辐射杂交体将 NPT2 置于多态性微卫星标记 D5S498 和 D5S469 之间。科斯等人（1996）使用 FISH 将 NPT2 基因定位到兔 3 号染色体（1997）绘制了同源小鼠基因 Slc17a2，

▼ 基因功能

普里等人（2002）将野生型和突变型 NPT2 RNA 与非洲爪蟾卵母细胞共同注射。结果表明，突变型 NPT2 蛋白的功能发生了改变，并且 NPT2 在磷酸盐稳态中发挥着重要作用。

▼ 分子遗传学

低磷血症肾结石/骨质疏松症 1

普里等人（2002）研究了 20 名患有尿石症或骨质疏松症和持续性特发性低磷血症的患者，这些患者与最大肾磷酸盐吸收减少有关（612286）。其中两名患者被发现存在 NPT2 基因突变：一名患有复发性低磷血症性尿石症，患有 ala48 至 phe（A48P; 182309.0001）突变；另一个患有低磷血症性骨质疏松症，有 val147-to-met（V147M; 182309.0002）突变。在 120 名最大肾磷酸盐吸收正常的受试者中未发现突变，根据肾小球滤过率进行标准化。

范科尼肾小管综合征 2

一位来自阿拉伯近亲家庭的兄弟姐妹患有 Fanconi 肾小管综合征，对应到染色体 5q35.1-q35.3（FRTS2; 613388），最初由 Tieder 等人报道（1988），梅根等人（2010）分析了候选基因 SLC34A1，并鉴定了框内 21 bp 重复的纯合性（182309.0003）。对表达突变体 SLC34A1 的非洲爪蟾卵母细胞的分析表明，在纯合状态下功能完全丧失。

婴儿高钙血症2

Schlingmann 等人在来自 15 个婴儿高钙血症 2（HCINF2；616963）家庭的 16 名患者中进行了研究（2016）鉴定了 SLC34A1 基因中的双等位基因突变（参见，例如，182309.0004-182309.0009）。

▼ 动物模型

特南豪斯等人（1994）研究了 Hyp 小鼠刷状缘膜中肾 Na（+）-Pi 共转运的缺陷，这是人类 X 连锁低磷血症（307800）的明显真实模型。协同转运蛋白的减少可归因于协同转运蛋白 mRNA 和蛋白丰度的相应减少。由于该基因位于 5 号染色体而不是 X 染色体上，因此这种疾病的主要缺陷不可能在于 NPT2。使用联体共生和肾移植的生理学研究表明，Hyp 小鼠刷状缘膜钠依赖性磷酸盐转运的肾缺陷不是肾脏固有的，而是取决于循环体液因子（不是甲状旁腺激素）的表达。因此，

通过定向诱变，Beck 等人（1998）产生了 Npt2 基因缺陷的小鼠。他们发现纯合突变体（Npt2 -/-）表现出尿 P（i）排泄增加、低磷血症、1,25-二羟基维生素 D 血清浓度适当升高，并伴有高钙血症、高钙尿症和血清甲状旁腺激素水平降低，以及血清碱性磷酸酶活性增加。其生化特征是遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症（HHRH; 241530）患者的典型特征，这是一种孟德尔肾 P（i）吸收障碍。然而，与 HHRH 患者不同，Npt2 -/- 小鼠没有佝偻病或骨软化症。断奶时，Npt2 -/- 小鼠骨小梁发育不良，二次骨化延迟，但随着年龄的增长，骨骼表型发生了戏剧性的逆转，并最终出现了过度补偿。研究结果表明，Npt2 是 P（i）稳态的主要调节因子，对于正常骨骼发育是必需的。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 肾结石/骨质疏松症，低磷酸盐，1
SLC34A1，ALA48PHE

Prie 等人在一名患有复发性肾结石、低磷血症和肾磷酸盐吸收减少（NPHLOP1; 612286）的 34 岁男性中（2002）在 SLC34A1（以前称为 SLC17A2）基因的相邻位置发现了 2 个核苷酸取代的杂合性：223G-T 和 224C-T。对克隆 PCR 产物的测序表明，这些取代位于外显子 3 中的相同等位基因上，导致 ala48 到 phe（A48F）的取代。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白导致磷酸盐电流降低、对磷酸盐的亲和力降低、磷酸盐摄取减少，并且还表现出显性失活效应。

.0002 肾结石/骨质疏松症，低磷酸盐，1
SLC34A1，VAL147MET

Prie 等人在一名患有特发性骨脱矿、低磷血症和肾磷酸盐吸收减少（NPHLOP1; 612286）的 64 岁女性中（2002）发现 SLC34A1（以前称为 SLC17A2）基因外显子 5 中核苷酸 520 的 G 到 A 转变存在杂合性，导致 val147 到met（V147M）取代。她唯一的女儿也有这种突变，有脊柱畸形和手臂骨折史，患有低磷血症和肾最大磷酸盐重吸收低。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白导致磷酸盐电流降低、对磷酸盐的亲和力降低、磷酸盐摄取减少，并且还表现出显性失活效应。

.0003 范可尼肾管综合征 2（1 系列）
SLC34A1，21-BP DUP，NT2061

一位来自阿拉伯近亲家庭的兄弟姐妹患有 Fanconi 肾小管综合征，对应到染色体 5q35.1-q35.3（FRTS2; 613388），最初由 Tieder 等人报道（1988），梅根等人（2010）鉴定了 SLC34A1 基因外显子 5 中 21 bp 读框内重复（2061dup21）的纯合性，导致 154 至 160 位 7 个氨基酸重复，紧邻高度保守的 5 残基基序。未受影响的母亲和未受影响的兄弟的重复是杂合的，在 100 个种族匹配的对照中未发现这种情况。对表达野生型和突变型 SLC34A1 的非洲爪蟾卵母细胞中磷酸盐诱导电流的测量表明，在纯合状态下功能完全丧失。表达野生型和突变体的卵母细胞产生的电流幅度与单独表达野生型的卵母细胞相似，排除了显性负效应。在转染的负鼠肾细胞中使用增强型绿色荧光蛋白进行标记研究表明，与定位于质膜的野生型蛋白不同，突变蛋白在细胞质中积累。

.0004 高钙血症，婴儿，2
SLC34A1，IVS6，GA，+1

Schlingmann 等人在来自土耳其近亲家庭的 2 位表兄弟姐妹中患有婴儿高钙血症 2（HCINF2；616963）（2016）鉴定了 SLC34A1 基因内含子 6 中剪接位点突变（c.644+1G-A, NM_003052）的纯合性。他们未受影响的父母均具有该突变杂合子，而在至少 204 个白人对照等位基因中未发现该突变。

.0005 高钙血症，婴儿，2
SLC34A1，GLY153VAL

Schlingmann 等人在一名患有婴儿高钙血症 2（HCINF2；616963）的 6 岁土耳其女孩中进行了研究（2016）鉴定了 SLC34A1 基因外显子 4 中 c.458G-T 颠换（c.458G-T，NM_003052）的纯合性，导致 gly153 至 val（G153V）取代。她未受影响的父母是该突变的杂合子。在一名患有婴儿高钙血症的无关 1 岁土耳其男孩中，还发现了 G153V 突变与 W488R 取代的复合杂合性。至少 204 个白人对照等位基因中没有发现错义突变。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而 G153V 或 W488R 突变体诱导的摄取均与未注射的对照细胞显着不同。

.0006 高钙血症，婴儿，2
SLC34A1，IVS9，GA，+1

Schlingmann 等人在一名患有婴儿高钙血症 2（HCINF2；616963）的 2 岁土耳其女孩中进行了研究（2016）鉴定了 SLC34A1 基因内含子 9 中剪接位点突变（c.1006+1G-A, NM_003052）的纯合性。她未受影响的父母是杂合突变，而在至少 204 个白人对照等位基因中未发现这种突变。

.0007 高钙血症，婴儿，2
SLC34A1，GLY153ALA

一名 14 岁荷兰女孩（患者 F4.1）患有婴儿高钙血症 2（HCINF2；616963），最初由 Lameris 等人报告为患者 3（2010），施林曼等人（2016）鉴定了 2 个错义突变的复合杂合性：第一个是外显子 4 中的 c.458G-C 颠换（c.458G-C，NM_003052），导致 gly153 到 ala（G153A）取代，第二个是外显子 9 中的 c.1006T-G 颠换，导致 cys336 到 gly（C336） G；182309.0008）替换。在患有婴儿高钙血症的 3 岁波兰女孩和 1 岁德国男孩中，还分别在具有剪接位点突变和 V408E 取代的复合杂合性中鉴定出 G153A 突变。在波兰人和德国人的父母中检测到杂合性突变，但在至少 204 个白人对照等位基因中没有发现任何突变。施林曼等人（2016）指出，虽然大多数 SLC34A1 突变杂合子携带者没有肾脏病理，但德国男孩的母亲在青春期因复发性肾盂肾炎和鹿角结石而接受了肾切除术。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而没有错义突变体诱导的摄取与未注射的对照细胞显着不同。负鼠肾细胞中错义突变的瞬时转染实验显示，突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位（2016）指出，虽然大多数 SLC34A1 突变杂合子携带者没有肾脏病理，但德国男孩的母亲在青春期因复发性肾盂肾炎和鹿角结石而接受了肾切除术。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而没有错义突变体诱导的摄取与未注射的对照细胞显着不同。负鼠肾细胞中错义突变的瞬时转染实验显示，突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位（2016）指出，虽然大多数 SLC34A1 突变杂合子携带者没有肾脏病理，但德国男孩的母亲在青春期因复发性肾盂肾炎和鹿角结石而接受了肾切除术。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而没有错义突变体诱导的摄取与未注射的对照细胞显着不同。负鼠肾细胞中错义突变的瞬时转染实验显示，突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而没有错义突变体诱导的摄取与未注射的对照细胞显着不同。负鼠肾细胞中错义突变的瞬时转染实验显示，突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而没有错义突变体诱导的摄取与未注射的对照细胞显着不同。负鼠肾细胞中错义突变的瞬时转染实验显示，突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。

.0008 高钙血症，婴儿，2
SLC34A1，CYS336GLY

讨论 SLC34A1 基因外显子 9 中的 c.1006T-G 颠换（c.1006T-G，NM_003052），导致 cys336 至甘氨酸（C336G）取代，Schlingmann 等人在婴儿高钙血症 2（HCINF2；616963）患者中发现复合杂合状态（2016），参见 182309.0007。

.0009 高钙血症，婴儿，2
SLC34A1，21-BP DEL，NT271

Schlingmann 等人在一名患有多尿症的 3.5 岁波兰女孩中发现，她在 18 个月大时患有肾钙质沉着症且血清钙处于正常高值（HCINF2；616963）（2016）鉴定了 SLC34A1 基因外显子 4 中 21 bp 缺失（c.271_291del, NM_003052）的纯合性，导致 7 个氨基酸（91del7）的框内缺失。在她未受影响的父母中发现了杂合性缺失，并且在外显子组变异服务器中也存在该缺失，在欧洲裔美国人群体中等位基因频率约为 2.6%；对较大样本的测试得出的等位基因频率约为 1.6%（512 个等位基因中的 8 个）。在另外 3 名不相关的婴儿高钙血症患者的复合杂合性中也检测到了该缺失：第二个等位基因分别携带 L155P、W305X 或 V408E 突变，一名17岁的波兰男孩、一名3岁的德国女孩和一名6岁的比利时女孩。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而 91del7 突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。一名 3 岁的德国女孩和一名 6 岁的比利时女孩。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而 91del7 突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。一名 3 岁的德国女孩和一名 6 岁的比利时女孩。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而 91del7 突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而 91del7 突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，野生型蛋白诱导标记磷酸盐的显着摄取，而 91del7 突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。91del7突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。91del7突变体诱导的摄取与野生型相当。两种错义突变体均未诱导摄取，这与未注射的对照细胞显着不同。在瞬时转染的负鼠肾细胞中，发现 91del7 突变体在细胞内和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。发现 91del7 突变体在细胞内区室和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。发现 91del7 突变体在细胞内区室和质膜上均表达，表明该变体部分保留在细胞内；然而，两种错义突变体都显示出突变蛋白完全保留在细胞内，没有可检测到的肌节蛋白共定位，而野生型则定位于质膜并与肌节蛋白共定位。