核受体共激活剂5； NCOA5

• 孤立于 AF2 的助激活剂； CIA

HGNC 批准的基因符号：NCOA5

细胞遗传学位置：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:46,060,991-46,089,962（来自 NCBI）

▼ 说明

核受体属于转录因子超家族，调节涉及生殖、发育、生长和代谢的激素调节生理途径。 核受体的共调节因子是增强或抑制其转录活性的因子。 NCOA5 基因编码具有阻遏和激活功能的核共激活受体（Sauve 等，2001）。

▼ 克隆与表达

Sauve 等人使用 RVR（NR1D2；602304）（一种缺乏 AF2 基序的卵白核受体）的配体结合结构域作为酵母 2-杂交筛选中的诱饵（2001） 从人类胎儿肾 cDNA 文库中鉴定出 NCOA5，他们将其称为 CIA（孤立于 AF-2 的共激活剂）。 推导的 620 个氨基酸蛋白具有 N 端富含 RD 的区域和重叠的核受体相互作用基序、LxxLL（NR 框）和 PhixxPhiPhi。 HeLa 和 COS-1 细胞的转染实验显示 NCOA5 定位于细胞核中。 对 6 个小鼠胚胎组织的 Northern 印迹分析检测到主要在心脏和肾脏中的 3.7-kb 转录物，以及仅在肾脏中的 3.0-kb 剪接变体。

▼ 测绘

高等人（2013） 指出 NCOA5 基因对应到染色体 20q13.1。

▼ 基因功能

Sauve 等人使用 GST 下拉实验（2001） 证明 NCOA5 与 N2R1D、ESR1（133430） 和 ESR2（601663） 相互作用。 雌二醇 E2 增强了 ESR1 和 ESR2 相互作用。 在 E2 存在的情况下，在 COS-1 细胞中共转染 NCOA5 和 ESR1 导致转录活性急剧增加。 在 Gal4 融合测定中，尽管不存在 N 端起始密码子，NCOA5 C 端区域仍显示出阻遏活性。 保守的 LxxLL 基序的突变消除了 E2 诱导的 ESR1 相互作用，而保守的 PhixxPhiPhi 基序的突变几乎没有显示与 ESR1 的相互作用。 E2 诱导的相互作用也被雌激素药物消除，包括 4-氢他莫昔芬（OHT） 和雷洛昔芬（RAL）。 然而，抗雌激素导致 NCOA5-ESR1 相互作用增加。

高等人（2013） 发现 NCOA5 基因在人肝细胞癌（HCC） 样本中由于移码插入而发生选择性剪接，从而导致表达减少。 选择性剪接形式不包含 NCOA5 基因的共激活结构域，并且在荧光素酶报告基因检测中不能增强 ESR1 介导的雌激素转录反应。

▼ 动物模型

高等人（2013） 发现，小鼠中 Ncoa5 基因的杂合缺失会导致小鼠不育，并且仅在雄性小鼠中在 10 至 18 个月大时自发发展为 HCC。 这些小鼠所有组织中 Ncoa5 的表达均减少，其中肝脏减少了 50%。 杂合雄性小鼠的空腹血糖水平较高，葡萄糖耐量降低，并且由于胰腺中胰岛细胞质量和数量减少而导致胰岛素敏感性降低。 小鼠还表现出肝脏脂肪变性、肝脏炎症和甘油三酯水平升高的迹象。 与野生型小鼠相比，这些小鼠肝脏中Il6（147620）和Tnfa（191160）的mRNA水平在8周龄和24周龄时显着增加，而血清Il6水平没有显着变化。 与野生型相比，Il6染色的肝非实质细胞和库普弗细胞的数量也有所增加。 Ncoa5和Il6双杂合的雄性小鼠具有生育能力，但仍然发展为HCC，尽管它们比Ncoa5杂合的小鼠肿瘤更少并且肿瘤体积减小。 高等人（2013） 表明 NCOA5 缺乏会增加对葡萄糖耐受不良和 HCC 的易感性，部分是通过增加 IL6 表达来实现的。