脱碘酶，碘甲腺原氨酸，I 型; DIO1

甲状腺素脱碘酶，I 型；TXDI1

HGNC 批准的基因符号：DIO1

细胞遗传学定位：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:53,894,187-53,911,086（来自 NCBI）

▼ 说明

尽管甲状腺素（四碘甲状腺原氨酸；T4）是脊椎动物甲状腺的主要分泌产物，但其重要的代谢和发育作用均由三碘甲状腺原氨酸（T3）介导，三碘甲状腺原氨酸是通过5-素脱碘从激素原产生的。I 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶是一种需要硫醇的丙基硫氧嘧啶敏感氧化还原酶，主要存在于肝脏和肾脏中（Berry 等人总结，1991）。

▼ 克隆与表达

Berry 等人在非洲爪蟾卵母细胞中使用表达克隆（1991）从大鼠肝脏 cDNA 文库中分离出 I 型碘甲腺原氨酸脱碘酶的 2.1 kb cDNA。瞬时测定系统中表达的蛋白质的动力学特性、mRNA 的组织分布及其随甲状腺状态的变化证实了其真实性。贝里等人（1991）发现碘甲腺原氨酸脱碘酶的 mRNA 含有硒代半胱氨酸的 UGA 密码子，这是最大酶活性所必需的。这一发现解释了为什么实验性缺硒时 T4 向 T3 的转化受到损害，并确定了这种微量元素在甲状腺激素作用中的重要作用。此前，已知唯一含有硒代半胱氨酸的酶是谷胱甘肽过氧化物酶（138320）。两个基因的序列之间不存在明显的同源性。

曼德尔等人（1992）从肝脏和肾脏 cDNA 文库中克隆了人类碘甲状腺原氨酸脱碘酶基因（他们将其命名为 5-prime DI，或 5DI）。预测蛋白的分子量为 28.7 kD，在 382 位含有硒代半胱氨酸。人类基因与大鼠同源基因有 88% 的相似度。

Hatfield 和 Diamond（1993）指出，在所有遗传密码词中，UGA 在进化中发挥了最多的不同作用。在当今的遗传语言中，UGA 充当通用遗传密码中的终止密码子、线粒体和支原体中的色氨酸密码子以及大肠杆菌和哺乳动物中的硒代半胱氨酸密码子。事实上，UGA 编码所有生命界代表中的硒代半胱氨酸：莫内拉生物、原生生物、植物、动物和真菌。AUG 长期以来一直被认为在通用遗传密码中发挥着双重作用；它编码蛋白质合成的起始，并在蛋白质的内部位置编码蛋氨酸。

▼ 基因结构

丰田章男等人（1996）确定DIO1基因含有4个外显子并且与小鼠Dio1基因相同。

▼ 测绘

作者：FISH，Jakobs 等人（1997）将人类 DIO1 基因定位到染色体 1p33-p32。

近交系小鼠品系的碘二恶英和碘甲腺原氨酸脱碘能力不同，品系分为高活性组和低活性组。碘二恶英的代谢通过 I 型碘甲腺原氨酸 5-prime 脱碘酶进行。贝里等人（1993）发现源自高活性菌株和低活性菌株之间杂交的重组近交菌株表现出单一等位基因差异的分离特征。使用来自脱碘酶基因的限制性片段长度变体进行连接。与先前定位的基因座的连锁允许将该基因分配到小鼠4号染色体的一个区域，该区域与1号染色体的短臂显示出广泛的同线性。

▼ 分子遗传学

甲状腺激素代谢异常2

Franca 等人通过对来自 2 个甲状腺激素代谢异常的不相关家庭的 8 名受影响个体（THMA2; 619855）进行全外显子组测序（2021）鉴定了 DIO1 基因错义突变的杂合性：家庭 1 的 6 名受影响成员中存在 N94K（147892.0001），家庭 2 中受影响的母亲和女儿中存在 M201I（147892.0002）。桑格测序证实了这些突变及其与各个家庭表型的分离。突变蛋白的动力学研究表明，Km 比野生型 DOI1 高 2 至 3 倍，表明底物亲和力较低，酶速度较慢。突变体和野生型蛋白的共表达导致的活性大约是孤立表达蛋白之间的平均值，表明单倍体不足是潜在的机制。

关联待确认

皮特斯等人（2003）研究了脱碘酶（DIO1; DIO2, 601413; DIO3, 601038）、TSH 受体（TSHR; 603372）和甲状腺激素受体-β（THRB; 190160）基因中 SNP 的出现和可能的影响。他们确定了 8 个感兴趣的 SNP，其中 4 个尚未发表。其中三个位于 3-prime 非翻译区：DIO1 cDNA 核苷酸位置 785 处的 C/T 变异，称为 D1a-C/T（等位基因频率，C = 66%，T = 34%）；位置 1814 处的 A/G 变化，称为 D1b-A/G（A = 89.7%，G = 10.3%）；DIO3 cDNA 核苷酸位置 1546 处存在 T/G 多态性，称为 D3-T/G（T = 85.5%，G = 14.2%）。D1a-T 以剂量依赖性方式与较高的血浆反向 T3（rT3）、较高的血浆 rT3/T4 和较低的 T3/rT3 比率相关。D1b-G 等位基因与较低的血浆 rT3/T4 和较高的 T3/rT3 比率相关。TSHRc-C/G（asp727 至 glu）多态性的 G 等位基因 TSHRc-G 与较低的血浆 TSH 以及较低的血浆 TSH/游离 T4、TSH/T3 和 TSH/T4 比率相关。作者得出的结论是，他们发现 2 个基因（DIO1、TSHR）中的 3 个 SNP 与正常人群中血浆 TSH 或碘甲状腺原氨酸水平存在显着关联。

皮特斯等人（2005）通过研究 156 名献血者和 350 名老年男性的 DIO1 单倍型等位基因与循环 IGF1 和游离 IGF1 水平的关联，研究了 DIO1 的遗传变异是否与胰岛素样生长因子 1（IGF1; 147440）系统相关。在献血者中，单倍型等位基因 2（D1a-T/D1b-A）与较高水平的游离 IGF1 相关。在老年男性中，单倍型等位基因 2 还显示游离 IGF1 水平等位基因剂量增加，血清三碘甲状腺原氨酸（T3）水平等位基因剂量降低，与年龄无关。在献血者中，四碘甲状腺原氨酸（T4）和游离 T4 与总 IGF1 水平呈负相关，而 T3/T4 和 T3/反向 T3 比率与总 IGF1 呈正相关。作者得出结论，导致 DIO1 活性降低的多态性与游离 IGF1 水平的增加有关。DIO1 单倍型等位基因 2 与老年人群血清 T3 水平的关联表明其对老年循环 T3 的贡献相对增加。

德容等人（2007）研究了 DIO1（D1a-C/T、D1b-A/G）和 DIO2（D2-ORFa-Gly3Asp、D2-Thr92Ala）基因多态性与循环甲状腺参数和阿尔茨海默病早期神经影像标记物的关联（AD；参见 104300）。D1a-T 等位基因携带者具有较高的血清游离 T4 和逆转 rT3、较低的 T3 和较低的 T3/rT3。D1b-G 等位基因与较高的血清 T3 和 T3/rT3 相关。他们的结论是，D1a-C/T 和 D1b-A/G 多态性与老年人的碘甲状腺原氨酸水平相关，而 DIO1 和 DIO2 基因的多态性与 AD 的早期 MRI 标记无关。

在一个西班牙裔家庭中，有 3 名儿童患有先天性甲状腺功能减退症和甲状腺肿，原因是甲状腺过氧化物酶基因（TPO；606765）复合杂合错义突变导致甲状腺激素生成异常（TDH2A；274500），Furman 等人（2021）还发现了 DIO1 基因中错义变异（R132H；rs1450006861）的杂合性，该变异存在于 2 个受影响较严重的女孩中，但不存在于受影响较轻的兄弟中。作者认为，受影响的 2 姐妹中更严重的发育迟缓可能是由于额外的有害 DIO1 缺陷所致，他们推测这种缺陷可能作为先天性甲状腺功能减退症表型的修饰剂，通过减少外源性甲状腺激素产生 T3 来导致甲状腺激素可用性的减少。

▼ 动物模型

弗兰卡等人（2021）研究了与野生型 57BL/J5 品系回交超过 10 次的杂合 Dio1 敲除小鼠，发现突变小鼠的血清 rT3 水平升高，rT3/T3 比率升高，类似于在杂合 DIO1 突变的人类中观察到的表型。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 甲状腺激素代谢异常，2
DIO1，ASN94LYS（rs754694815）

Franca 等人发现，2 名西班牙裔姐妹、她们的母亲、2 名姨妈和外祖母（家庭 1）患有甲状腺激素代谢异常（THMA2；619855）（2021）鉴定了 DIO1 基因中 c.282C-A 颠换（c.282C-A，NM_000792）的杂合性，导致铰链段内高度保守的残基处出现 asn94 至 lys（N94K）取代。在未受影响的姐妹、未受影响的父亲或未受影响的姨妈中未发现该变异；它在 gnomAD 数据库中以低次要等位基因频率（0.00002）存在。N94S 突变体的动力学研究表明，其 Km 比野生型 DOI1 高 2 倍，表明底物亲和力较低，酶速度较慢。

.0002 甲状腺激素代谢异常，2
DIO1，MET201ILE（rs201420507）

在甲状腺激素代谢异常（THMA2; 619855）的犹太母女（家庭 2）中，Franca 等人（2021）鉴定了 DIO1 基因中 c.603G-A 转换（c.603G-A，NM_000792）的杂合性，导致硫氧还蛋白样折叠域内高度保守的残基处由 met201 到 ile（M201I）取代。在先证者未受影响的兄弟姐妹或未受影响的父亲中未发现该变异；它在 gnomAD 数据库中以较低的次要等位基因频率（0.00006）存在。M201I 突变体的动力学研究表明，其 Km 比野生型 DOI1 高 3 倍，表明底物亲和力较低，酶速度较慢。M201I 突变体和野生型 DOI1 的共表达导致的活性大约是孤立表达蛋白之间的平均值。