痉挛性截瘫 31，常染色体显性遗传； SPG31

有证据表明痉挛性截瘫 31（SPG31）是由 2p11 号染色体上的受体表达增强蛋白 1 基因（REEP1；609139）杂合突变引起的。

REEP1 基因的杂合突变还可导致 VB 型远端遗传性运动神经元病（HMN5B；614751）。一些 REEP1 突变患者表现出 HMN5B 和 SPG31 的重叠体征，表明存在与 REEP1 突变相关的表型谱。

REEP1 基因的双等位基因突变会导致常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症 6（DSMA6；620011），该病发病更早，表现更严重。

▼ 说明

痉挛性截瘫 31（SPG31）是一种常染色体显性神经系统疾病，主要特征是下肢痉挛，导致步态异常和肌肉无力。发病年龄有双峰，高峰出现在生命的第二个和第四个十年。大多数受影响的个体患有“纯粹”形式的疾病，伴有步态困难和下肢反射亢进。然而，存在表型异质性，一些患者患有“复杂”形式的疾病，并伴有其他体征和症状，例如周围神经病变、小脑性共济失调、姿势性震颤或泌尿道症状。该疾病进展缓慢，存在家族内变异性和不完全外显率（Goizet 等人，2011 年和 Toft 等人，2019 年总结）。

有关常染色体显性痉挛性截瘫的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 SPG3A（182600）。

▼ 临床特征

祖赫纳等人（2006）描述了 2 个多代白人家族（DUK2299 和 DUK2036），患有常染色体显性遗传的单纯性痉挛性截瘫。所有研究的患者均具有典型的痉挛性截瘫体征，主要表现为下肢近端无力、反射快、痉挛性步态异常。上肢张力正常，手部小肌肉仅有轻微无力。感觉系统不受影响。没有出现表明小脑或视觉受累的其他神经系统症状。一个家系的平均发病年龄为27.7岁。在第二个较小的家庭中，平均发病年龄为 11.8 岁。然而，一些受影响的人在五六十岁时出现了症状。

赫瓦马杜马等人（2009）报道了 3 个不相关的英国家庭，其基因被证实为 SPG31。1个家庭中，发病年龄在15至30岁之间，伴有四肢痉挛、高弓足、严重步态障碍、下肢肌肉萎缩、远端关节位置和振动感丧失。所有年龄在 30 至 35 岁之间的人都需要使用轮椅。第二个家庭的先证者在25岁时出现进行性步态不稳、张力增高、上下肢反射亢进，步态明显恶化，并开始依赖轮椅。她还患有轻度远端感觉丧失。没有出现肌肉萎缩。第三家庭的先证者从9岁起就出现行走和跑步困难。27岁时，她患有严重痉挛性四肢瘫痪并伴有延髓功能障碍，包括构音障碍和吞咽困难。赫瓦马杜马等人（2009）指出 SPG31 可以与纯表型和复杂表型相关。

戈伊泽等人（2011）鉴定了 12 个不相关的法国家庭，其中 25 名患者经基因分析证实患有 SPG31。平均发病年龄为 18.1 ，范围广泛（1 至 78 岁），并且有双峰分布的证据，尽管大多数在前 20 年出现症状。大多数患者因下肢痉挛、僵硬和无力而出现步态异常。体格检查显示反射亢进，常伴有足底伸肌反应。大约一半的患者患有膀胱功能障碍。疾病进展和功能障碍具有高度可变性，尽管进展缓慢且大多数保留行走或在辅助下行走的能力。只有 2 人坐轮椅。大多数患者具有纯粹的形式，尽管少数患者具有其他特征，包括周围神经病变、小脑性共济失调、泌尿系统症状、

托夫特等人（2019）报告了 4 个不相关的多代家庭，其中 21 人受到 SPG31 的临床影响；在 14 名个体中发现了 REEP1 基因的确认致病突变。记录了 12 名患者的详细特征。大多数患者年龄在18至71岁之间，在儿童早期发病；4名患者在二十多岁或成年初期发病。所有患者均出现下肢痉挛，伴有行走困难、反射亢进和足底伸肌反应变化。临床和电生理学研究表明，大多数患者患有轻度或无症状的多发性神经病，易患腕管综合征，并可能患有其他压迫性神经病。6 名患者有下肢远端感觉障碍的临床证据，主要是振动，5 名患者有高弓足。B家2例，C家1例，上肢受累，手部肌肉萎缩。然而，7 名患者表现出局灶性神经病变的电生理学证据，主要是腕管综合征；1 名患者患有多灶性压迫性神经病。没有人有严重自主神经功能障碍的迹象。

▼ 遗传

Toft 等人报道的 SPG31 在家庭中的遗传模式（2019）与具有不完全外显率和可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

祖赫纳等人（2006）对 2 个 HSP 家族进行了全基因组连锁分析，并证明了与染色体 2p12 的连锁（lod = 4.7）。

▼ 分子遗传学

基于痉挛性截瘫的新兴途径和引起神经退行性疾病的蛋白质中包含的保守蛋白质结构域，Zuchner 等人（2006）在2个痉挛性截瘫家系的关键连锁区域中选择了9个候选基因。每个家族中均鉴定出 REEP1 基因杂合突变：家族 DUK2299 中受影响的个体携带移码（609139.0001）突变，家族 DUK2036 中受影响的个体携带剪接位点突变（609139.0002）。对于其他 REEP1 突变，Zuchner 等人（2006）筛选了 90 个孤立的受 HSP 影响的欧洲血统家庭样本，既没有选择纯 HSP 表型，也没有测试其他 HSP 基因的突变。他们还发现了另外 4 个突变，这些突变导致另外 4 个家族受影响成员的 REEP1 序列发生显着变化。总而言之，Zuchner 等人（2006）发现 REEP1 突变发生在他们的样本中 6.5% 的 HSP 患者中，使其成为第三大常见的 HSP 基因。由于 REEP1 广泛表达并定位于线粒体，因此研究结果强调了线粒体功能在神经退行性疾病中的重要性。

贝茨等人（2008）在 535 名不相关的家族性或散发性 SPG 患者中，有 16 名（3.0%）发现了 REEP1 基因中的 16 种不同突变，包括 14 种新突变（参见例如 609139.0003-609139.0004）。小移码突变是最常见的 REEP1 突变类型。大多数确诊 SPG31 的患者具有纯表型，尽管有些患者也报告远端振动感受损、急迫性尿失禁或远端肌萎缩。发病年龄呈双峰分布：大多数（71%）患者在第一个或第二个十年发病，而其余患者在 30 岁以后发病。除外显子 3 外，突变分布在整个基因中，并且没有明显的基因型/表型相关性。贝茨等人（2008）假设单倍体不足是主要的分子遗传机制。

Hewamadduma 等人在患有 SPG31 的 3 个不相关英国家庭的受影响成员中（2009）在 REEP1 基因中发现了 2 个不同的杂合突变（609139.0003 和 609139.0005）。在 133 名先证者的总体队列中，REEP1 突变频率为 2.3%。

Goizet 等人在 12 个患有 SPG31 的多代法国家庭的受影响成员中（2011）鉴定了REEP1基因中的杂合突变（参见例如609139.0002、609139.0008和609139.0009）。这些突变是通过对 REEP1 基因进行直接测序发现的，尽管有证据表明外显率不完全，但这些突变与家族中的疾病是分离的。他们的法国痉挛性截瘫家庭队列中 REEP1 突变率为 4.5%。1 名患者的皮肤成纤维细胞显示线粒体形态异常，细管延长，表明裂变/融合改变。患者的肌肉活检显示线粒体呼吸发生改变，耗氧量减少。

Toft 等人在 4 个患有 SPG31 的不相关多代家庭的受影响成员中（2019）鉴定了 REEP1 基因中的杂合突变（参见例如 609139.0001 和 609139.0005）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。