SMAD 家庭成员 2； SMAD2

MOTHERS AGAINST DECAPENTAPLEGIC, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; MADH2
SMA 和 MAD 相关蛋白 2 MAD，果蝇，
MADR2同源物

HGNC 批准的基因符号：SMAD2

细胞遗传学位置：18q21.1 基因组坐标（GRCh38）：18:47,808,957-47,930,872（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

里金斯等人（1996）鉴定了果蝇“抗十肢瘫痪母亲”（Mad）基因的同源基因（也称为“抗 dpp 母亲”）。预测的 467 个氨基酸的多肽（作者将其称为 JV18-1）在蛋白质的氨基和羧基末端显示出与 Mad 基因的最大同源性，在 373 个氨基酸上与 Mad 具有 62% 的同一性。果蝇 Mad 显然作用于 TGF-β 受体（190181）下游，转导来自 TGF-β 基因家族（190180）成员的信号。该基因产物在 158 个氨基酸上与另一个 Mad 同源物 DPC4（SMAD4; 600993）有 44% 的同一性。

格拉夫等人（1996）描述了与果蝇 Mad 和线虫 CEM 基因同源的爪蟾蛋白家族。MAD 和 MAD 相关蛋白是丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号转导途径的重要组成部分。埃珀特等人（1996）克隆并表征了该家族的一个成员，他们将其命名为 MADR2。该基因编码一个 467 个氨基酸的蛋白质，其中不包含当时已知的常见结构基序。MADR2 与 MADR1（601595）具有高度同源性，与 DPC4 具有显着同源性。他们报告说，MADR2 通过激活 TGF-β 信号通路而迅速磷酸化。

Nakao 等人使用基于果蝇 Mad 和线虫 Sma 基因之间保守区域的引物对人红白血病细胞 mRNA 进行 RT-PCR（1997）克隆了 SMAD2 cDNA。人体组织的 Northern 印迹分析检测到普遍表达的 3.4-和 2.9-kb SMAD2 转录物。SDS-PAGE 检测编码蛋白的分子量为 58 kD。

Baker 和 Harland（1996）使用功能分析从爪蟾外胚层克隆小鼠中胚层诱导物，鉴定了小鼠 Madr2 基因。小鼠氨基酸序列与人类肿瘤抑制因子 DPC4 具有 46% 的一致性。Madr2在胚胎第6.5天至10.5天的小鼠胚胎（心脏和尾芽除外）中广泛表达。Madr2被发现局限于第二轴深部前部细胞的细胞核，而它位于表皮和更后部细胞的细胞质中。由于 Madr2 响应激活素而定位于细胞核（参见 147290），并且由于 Madr2 的过度表达诱导了激活素样表型，Baker 和 Harland（1996）得出结论，Madr2 是介导激活素活性的信号转导成分。

▼ 基因功能

马西亚斯-席尔瓦等人（1996）证明 MADR2 而不是相关蛋白 DPC4 与 TGF-β 受体短暂相互作用，并直接被 C 端丝氨酸复合物磷酸化。MADR2 与受体和磷酸化的相互作用需要受体 II 激活受体 I，并由受体 I 激酶介导。磷酸化位点的突变产生显性失活的 MADR2，该 MADR2 阻断 TGF-β 依赖性转录反应，与受体稳定结合，并且无法响应 TGF-β 信号在细胞核中积累。因此，马西亚斯-席尔瓦等人（1996）得出结论，TGF-β 受体对 MADR2 的瞬时关联和磷酸化对于核积累和信号传导启动是必需的。

SMAD 蛋白介导 TGF-β 信号传导以调节细胞生长和分化。斯特罗沙因等人（1999）将 SnoN（165340）鉴定为 SMAD 途径的一个组成部分。他们提出了SnoN调节TGF-β信号传导的模型，其中SnoN在配体不存在的情况下维持TGF-β靶基因的抑制状态，并参与TGF-β信号传导的负反馈调节。在没有 TGF-β 的情况下，SnoN 与核 SMAD4（DPC4）结合，并通过招募核阻遏物复合物来抑制 TGF-β 响应启动子活性。TGF-β 诱导 SMAD2、SMAD3（603109）和 SMAD4 的激活和核转位。SMAD3 导致 SnoN 降解，从而允许 SMAD2/SMAD4 复合物激活 TGF-β 靶基因。

SMAD 介导从受体到细胞核的激活素、TGF-β 和 BMP 信号传导。根据目前的模型，激活的激活素/TGF-β受体磷酸化SMAD2和SMAD3的羧基末端丝氨酸（SSMS-COOH）；磷酸化的 SMAD2/SMAD3 与 SMAD4 寡聚，易位至细胞核，并调节特定基因的转录。为了测试该模型的关键特征，Funaba 和 Mathews（2000）探索了组成型活性 SMAD2 突变体的构建。为了模拟磷酸化的 SMAD2，他们制作了 2 个 SMAD2 突变体，其中羧基末端丝氨酸被酸性氨基酸取代：SMAD2-2E 和 SMAD2-3E。这些突变体增强了水貂肺上皮细胞系 L17 的基础转录活性。在 SMAD4 缺陷的细胞系中，SMAD2-2E不影响基础信号传导；表明组成型活性 SMAD2 突变体也需要 SMAD4 才能发挥功能。Funaba 和 Mathews（2000）得出结论，SMAD2 磷酸化会导致与 SMAD4 更紧密的结合并增加细胞核浓度。这些变化可能是 SMAD2 转录激活的原因。

You 和 Kruse（2002）研究了 TGFB 家族成员激活素 A（147290）和骨形态发生蛋白 7（BMP7; 112267）诱导的角膜肌成纤维细胞分化和信号转导。他们发现激活素 A 诱导 SMAD2 磷酸化，而 BMP7 诱导 SMAD1（601595），这两者均被卵泡抑素（136470）抑制。反义 SMAD2/SMAD3 转染可防止激活素诱导的 α-平滑肌肌节蛋白表达和积累。作者得出结论，TGFB 蛋白在角膜中具有不同的功能。激活素 A 和 TGFB1（但不是 BMP7）是角膜细胞分化的调节因子，可能在肌成纤维细胞转分化过程中发挥作用。SMAD2/SMAD3 信号转导似乎在肌肉特异性基因的调节中很重要。

奥夫特等人（2002）发现 Smad2 的激活诱导小鼠鳞状癌细胞的迁移，但 Smad2 的核积累需要 H-ras（190020）水平的升高。两者的水平升高都是诱导梭形细胞转化和转移所必需的。

SMAD2 通过 TGFB 受体介导的磷酸化从细胞质保留中释放出来，并在细胞核中积累，在细胞核中与辅助因子结合以调节转录。徐等人（2002）发现 SMAD2 与核孔蛋白 NUP214（114350）和 NUP153（603948）的直接相互作用。这些相互作用介导 SMAD2 的组成型核质穿梭。NUP214 和 NUP153 与细胞质保留因子 SARA（603755）和核 SMAD2 伙伴 FAST1（603621）竞争结合 SMAD2 MH2 表面上的疏水通道。TGFB 受体介导的磷酸化通过改变其对 SARA 和 SMAD4 的亲和力（但不改变对 NUP214 或 NUP153 的亲和力）来刺激 SMAD2 的核积累。因此，通过直接接触核孔复合物，SMAD2 经历不断的穿梭，

TGFB 刺激导致 SMAD2 和 SMAD3 磷酸化和激活，它们与 SMAD4 形成复合物，在细胞核中积累并调节靶基因的转录。英曼等人（2002）证明，在 TGFB 刺激上皮细胞后，受体保持活性至少 3 至 4 小时，并且需要持续的受体活性来维持细胞核中活跃的 SMAD 和 TGFB 诱导的转录。在活跃的 TGFB 信号传导过程中，SMAD 的连续核质穿梭提供了信号的细胞内转导器连续监测受体活性的机制。这些数据解释了细胞核中活性 SMAD 的浓度如何始终直接由细胞质中激活受体的水平决定。

Batut 等人使用非洲爪蟾胚胎外植体、整个斑马鱼胚胎和哺乳动物细胞系（2007）表明 Smad2 的磷酸化和核积累需要完整的微管网络和驱动蛋白马达的 ATP 酶活性。Smad2 直接与驱动蛋白-1 轻链亚基（KLC2）相互作用，并干扰非洲爪蟾和斑马鱼胚胎中的驱动蛋白活性，表现为 Nodal（601265）信号传导的表型缺失。

戴维斯等人（2008）证明，TGF-β（190180）和 BMP 对人血管平滑肌细胞的收缩表型的诱导是由 miR21（611020）介导的。miR21 下调 PDCD4（608610），而 PDCD4 反过来又充当平滑肌收缩基因的负调节因子。令人惊讶的是，TGF-β 和 BMP 信号传导通过转录后步骤促进成熟 miR21 表达的快速增加，从而促进 Drosha 复合体将 miR21（pri-miR21）的初级转录物加工成前体 miR21（pre-miR21）（参见 608828）。TGF-β 和 BMP 特异性 SMAD 信号转导器 SMAD1、SMAD2、SMAD3（603109）和 SMAD5（603110）被招募到与 RNA 解旋酶 p68（DDX5; 180630）（Drosha 微处理器复合物的一个组成部分）形成的复合物中的 pri-miR21。此过程不需要共享辅因子 SMAD4（600993）。因此，戴维斯等人（2008）得出结论，配体特异性 SMAD 蛋白对 microRNA 生物发生的调节对于控制血管平滑肌细胞表型至关重要，并且可能对于 TGF-β 和 BMP 信号通路介导的不依赖于 SMAD4 的反应至关重要。

伯特罗等人（2018）描述了人类多能干细胞中 SMAD2/3 的相互作用组。该分析表明，SMAD2/3 除了在转录中发挥作用外，还参与多种分子过程。特别是，伯特罗等人（2018）发现了与 METTL3（612472）-METTL14（616504）-WTAP（605442）复合物的功能性相互作用，该复合物介导 RNA 上腺苷向 N6-甲基腺苷（m6A）的转化。伯特罗等人（2018）表明 SMAD2/3 促进 m6A 甲基转移酶复合物与参与早期细胞命运决定的转录子子集的结合。这种机制会破坏特定 SMAD2/3 转录靶标的稳定性，包括多能性因子基因 NANOG（607937），从而启动它们在分化时快速下调，从而能够及时退出多能性。伯特罗等人（2018）得出的结论是，他们的发现揭示了细胞外信号传导通过表观转录组的调节诱导快速细胞反应的机制。他们评论说，TGF-β信号传导的这些方面可能对许多其他细胞类型和癌症等疾病产生深远的影响。

▼ 生化特征

晶体结构

吴等人（2000）以 2.2 埃的分辨率确定了与 SARA 的 SMAD 结合结构域复合的 SMAD2 MH2 结构域的晶体结构。

吴等人（2001）以 1.8 埃的分辨率确定了磷酸化 SMAD2 的晶体结构。该结构揭示了由 C 末端磷酸丝氨酸残基介导的同源三聚体的形成。MH2 结构域上的磷酸丝氨酸结合表面通常是癌症失活的目标，在喜剧调节器 SMAD（Co-SMAD）和受体调节 SMAD（R-SMAD）中高度保守。这一发现与诱变数据一起确定了 SMAD2 和 SMAD4 之间的功能接口。此外，MH2 结构域上的磷酸丝氨酸结合表面与 R-SMAD 上的表面重合，这是与丝氨酸磷酸化受体激酶对接相互作用所需的。

▼ 基因结构

竹下等人（1998）确定了人类 MADH2 基因的结构，并表征了 MADH2 mRNA 的 5 引物和 3 引物末端。MADH2基因包含12个外显子，其中前2个（1a和1b）是交替剪接的，因此它们可以单独或组合使用。此外，RT-PCR显示，编码30个氨基酸的第四外显子（外显子3）在约10%的MADH2转录本中被剪接。作者发现 MADH2 mRNA 由位于 1 个 CpG 岛的 2 个不同启动子转录。MADH2 mRNA 的 3 引物末端是异质的，Takenoshita 等人（1998）鉴定了几个聚腺苷酸化信号。

▼ 测绘

埃珀特等人（1996）将 MADR2 基因定位在 18q21 靠近 DPC4 的位置，该区域在结直肠癌中经常被删除。里金斯等人（1996）将人类 MADH2 基因定位到 18q21。中尾等人（1997）通过荧光原位杂交将 SMAD2 基因定位到 18q21.1，距离 DPC4 大约 3 Mb。

▼ 分子遗传学

先天性心脏缺陷，多种类型 8，有或没有异位性

Zaidi 等人在 362 名亲子三人组中进行了研究，其中一名孩子患有严重先天性心脏病，但没有一级亲属患有结构性心脏病（2013）鉴定了 2 名患有先天性心脏缺陷和异位性的不相关患者（CHTD8; 619657），他们的 SMAD2 基因新生突变是杂合的：分别是剪接位点变异（601366.0001）和错义变异（W244C; 601366.0002）。

使用 GeneMatcher，Granadillo 等人（2018）鉴定了 3 名患有复杂先天性心脏缺陷的患者，其中 1 名患有异位性，他们的 SMAD2 基因存在杂合突变，包括无义突变（Q159X; 601366.0007）、错义突变（C312S; 601366.0008）和剪接位点突变（601366.0009）。作者得出结论，SMAD2 突变会导致两种不同的表型：一种具有复杂先天性缺陷（有或没有异位）的心脏表型，以及一种以成人发病的动脉瘤为特征的血管表型，并具有提示结缔组织疾病（Loeys-Dietz 综合征）的特征。

Loeys-Dietz 综合征 6

Micha 等人在 365 名动脉瘤和/或夹层患者的队列中，年龄不超过 60 ，FBN1（134797）、TGFBR1（190181）、TGFBR2（190182）、ACTA2（102620）或 MYH11（160745）基因突变呈阴性（2015）对 SMAD2 基因进行了测序，并鉴定了 2 个具有公共变异数据库中未发现的杂合错义突变的先证者：分别是 L449S（601366.0003）和 G457R（601366.0004）。对 211 个胸主动脉瘤家庭的外显子组数据进行分析，在 2 名受影响的姐妹中发现了另一种 SMAD2 错义变异（Q388R；601366.0005）。

通过对一名患有胸腹主动脉瘤的 51 岁中国男性进行全外显子组测序，Zhang 等人发现，（2017）鉴定了 SMAD2 基因（A278V; 601366.0006）中的错义突变的杂合性，该突变在公共变异数据库中未发现。

Granadillo 等人对一名患有主动脉根部动脉瘤和脑动脉扩张且迂曲的 42 岁女性进行了研究（2018）鉴定了 SMAD2 基因（601366.0010）中 1 bp 重复的杂合性，该杂合性在公共变异数据库中未发现。

卡纳茨等人（2019）在来自 5 个不相关家族的 9 名患有胸主动脉瘤和/或动脉迂曲以及结缔组织和骨骼异常的患者中发现了杂合 SMAD2 突变（参见例如 601366.0010 和 601366.0011）。

结直肠癌的体细胞突变

Eppert 等人对 66 例散发性结直肠癌进行了筛查（1996）在 MADR2 中发现了 4 个错义突变，其中 2 个与 1 个等位基因杂合性丢失（LOH）相关。这些突变与蛋白质表达的丧失或 TGF-β 调节的磷酸化的丧失有关。埃珀特等人（1996）提出 MADR2 是一种肿瘤抑制基因，结直肠癌中获得的突变可能会破坏 TGF-β 信号传导。

里金斯等人（1996）在一组 18 个结直肠癌细胞系中评估了 JV18-1，每个细胞系都含有染色体 18q 上最小丢失区域的等位基因丢失。RT-PCR 研究揭示了 JV18-1 在正常结肠、正常大脑以及 18 个结直肠肿瘤中的 17 个中表达。他们鉴定出 1 个肿瘤中存在 JV18-1 序列的纯合缺失。该肿瘤中的缺失并未向近端延伸至 D18S535 或向远端延伸至 DPC4。在另一个肿瘤中，存在由 JV18-1 编码的较小蛋白质。由于从密码子 345 延伸到 358 的缺失，该蛋白质较短。这种缺失起源于体细胞。里金斯等人（1996）得出结论，该基因家族可能在抑制肿瘤形成中发挥重要作用，因为其成员转导来自 TGF-β 的生长抑制信号。

Takenoshita 等人使用基于内含子的引物对 SMAD2 基因的整个编码区进行 PCR-SSCP 分析（1998）筛选了结直肠癌的基因组 DNA 序列中 SMAD2 基因的突变。尽管在 SMAD2 的任何外显子内未发现突变，但 60 个散发性结直肠癌中有 2 个在外显子 4 之前的多嘧啶束中显示出缺失。在结肠癌细胞系中也检测到了该区域的缺失，并且聚集在表现出微卫星不稳定性的细胞内。在这些情况下，多嘧啶束的缺失对 SMAD2 基因的剪接没有影响；然而，剪接受体位点中的多嘧啶束可能是错配修复缺陷肿瘤中突变的目标。

高木等人（1998）对 36 个原发性结直肠癌样本的 cDNA 样本进行了 SMAD2 基因突变分析。仅检测到 1 个错义突变（2.8%），在高度保守的区域产生氨基酸取代，以及 SMAD2 基因总编码区的 2 个纯合缺失（5.5%）。他们的结论是，SMAD2 基因可能在一小部分结直肠癌中发挥候选抑癌基因的作用。即使结合 SMAD4 的变化，观察到的频率也不足以解释结直肠癌中的所有 18q21 缺失。因此，作为该区域第一个候选抑癌基因发现的另一种抑癌基因，如 DCC（120470），可能存在于 LOH 经常出现的 18q21 区域。

Roth 等人使用 cDNA（2000）对 14 个患有遗传性非息肉病性结肠癌的芬兰亲属进行了 SMAD2、SMAD3 和 SMAD4 基因的突变分析（参见 120435）。他们没有发现突变。

▼ 动物模型

沃尔德里普等人（1998）通过使用胚胎干细胞技术有针对性地破坏小鼠 Smad2 基因，研究了 Smad2 对小鼠胚胎发育的影响。他们发现，中胚层的产生本身并不需要 Smad2 功能，但出乎意料的是，在没有 Smad2 的情况下，整个外胚层呈现出中胚层的命运，从而产生正常的卵黄囊和胎儿血细胞。相比之下，Smad2突变小鼠胚胎完全缺乏胚胎胚层组织。沃尔德里普等人（1998）得出结论，Smad2 信号用于限制原条形成的部位并在外胚层内建立前后身份。嵌合体实验表明，这些基本活动是由胚胎外组织贡献的。因此，

▼ 命名法

德林克等人（1996）对与 TGF-β 家族成员的信号转导有关的 Mad 相关产物和基因提出了修订的命名法。他们提出了 SMAD 作为根符号，它是 Sma（线虫中的基因）和 Mad 的合并。SMAD 用于将这些蛋白质与以前称为 MAD 的不相关基因产物区分开来（参见 600021）。JV18.1 在其命名中变成了 SMAD2。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 先天性心脏缺陷，多种类型，8，具有异位
SMAD2、IVS6、GA、+1

Zaidi 等人在患有复杂先天性心脏缺陷和异位性（CHTD8; 619657）的患者（1-02020）中（2013）鉴定了 SMAD2 基因（p.IVS6+1G-A）内含子 6 中的杂合从头剪接位点突变。先证者的心血管异常包括右位心、完全性房室管不平衡、肺动脉瓣狭窄、右心室双出口、大动脉右位和房间隔缺损；她还患有无脾症。

.0002 先天性心脏缺陷，多种类型，8，具有异位
SMAD2、TRP244CYS

Zaidi 等人在患有复杂先天性心脏缺陷和异位性（CHTD8; 619657）的患者（1-02621）中（2013）鉴定出 SMAD2 基因中的杂合从头错义突变（trp244 至 cys；W244C）。先证者的心血管异常包括右位心、不平衡的右位完全房室管、肺动脉瓣狭窄、左上腔静脉至左心房、部分肺静脉回流异常和右心室双出口。她还表现出鼻子异常、足部并指和肠道旋转不良。

.0003 洛伊斯-迪茨综合征 6
SMAD2，LEU449SER

Micha 等人在一名患有 Loeys-Dietz 综合征 6（LDS6; 619656）的 51 岁女性（家庭 1）中（2015）鉴定了 SMAD2 基因中 c.1346T-C 转变（c.1346T-C, NM_001003652.3）的杂合性，导致 MH2 结构域内高度保守的残基处由 leu449 到 Ser（L449S）取代。在千人基因组计划、dbSNP137、ExAC 或 NHLBI Go ESP 数据库中未发现该突变。先证者有左侧椎动脉、颈内动脉和海绵体内颈动脉的动脉瘤和/或夹层，以及颈动脉管内的双侧颈动脉夹层以及左右颈内动脉和左椎动脉的管径变化。胸部和腹部 CT 检查未发现主动脉异常；然而，先证者的母亲患有胸腹动脉瘤以及主动脉迂曲，一位舅舅因腹主动脉剥离去世，享年50岁。尚未报道该突变的家族分离。

.0004 洛伊斯-迪茨综合征 6
SMAD2，GLY457ARG

Micha 等人在一名患有 Loeys-Dietz 综合征 6（LDS6; 619656）的 30 岁女性（家庭 2）中（2015）鉴定了 SMAD2 基因中 c.1369G-A 转换（c.1369G-A, NM_001003652.3）的杂合性，导致 MH2 结构域内高度保守的残基处发生 gly457 至 arg（G457R）取代。在千人基因组计划、dbSNP137、ExAC 或 NHLBI Go ESP 数据库中未发现该突变。先证者身材高大，手指细长，童年时接受过腹股沟疝修补术和扁平足手术；23岁时，她被诊断出主动脉根部扩张和硬脑膜扩张。骨骼特征包括多个关节疼痛和轻度脊柱侧凸。

.0005 洛伊斯-迪茨综合征 6
SMAD2，GLN388ARG

Micha 等人在 2 名患有 Loeys-Dietz 综合征 6（LDS6; 619656）的姐妹中（2015）鉴定了 SMAD2 基因中 c.1163A-G 转变（c.1163A-G, NM_001003652.3）的杂合性，导致 MH2 结构域内高度保守的残基处发生 gln388 到 arg（Q388R）的取代。在千人基因组计划、dbSNP137、ExAC 或 NHLBI Go ESP 数据库中未发现该突变。姐妹俩分别在 46 岁和 59 岁时都患有升主动脉瘤，并患有皮纹和长脚趾。其他特征包括下斜睑裂、高弓腭和腹壁疝。他们还经历了关节疼痛并表现出明显的骨关节炎，需要更换一些关节。他们的母亲56岁时突然去世，原因不明，

.0006 洛伊斯-迪茨综合症 6
SMAD2，ALA278VAL

在一名患有胸腹主动脉瘤（LDS6；619656）的 51 岁中国男性中，Zhang 等人（2017）鉴定了 SMAD2 基因外显子 8 中 c.833C-T 转换（c.833C-T, NM_001003652.3）的杂合性，导致 MH2 结构域内高度保守的残基处由 ala278 替换为 val（A278V）。该突变在 dbSNP139、1000 基因组计划、ESP 或 ExAC 数据库中均未发现，在先证者的母亲中也不存在，这表明先证者从其父亲那里遗传了该突变，后者于 40 岁时因胸主动脉瘤去世。

.0007 先天性心脏缺陷，多种类型，8
SMAD2，GLU159TER

Granadillo 等人对一名患有复杂先天性心脏缺陷（CHTD8; 619657）的 2 岁女孩（患者 1）进行了研究（2018）鉴定了 SMAD2 基因外显子 3 中 c.475G-T 颠换（c.475G-T, NM_005901.5）的杂合性，导致 MH1 结构域内发生 glu159 到 ter（E159X）取代。NHLBI ESP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变，母亲体内也不存在该突变；父亲无法参加测试。先证者的心血管缺陷包括房间隔缺损、室间隔缺损、右心室双出口、大动脉右置、动脉导管未闭和瓣膜异常。由于先证者也表现出单个中切牙，前脑无裂畸形小组的分析揭示了 TGIF1 基因（Q107L; 602630.0006）中已知的 HPE 相关变异（参见 HPE4, 142946）。

.0008 先天性心脏缺陷，多种类型，8
SMAD2，CYS312SER

Granadillo 等人对一名患有复杂先天性心脏缺陷（CHTD8; 619657）的 10 岁女孩（患者 2）进行了研究（2018）鉴定了 SMAD2 基因外显子 8 中从头 c.935G-C 转变（c.935G-C, NM_005901.5）的杂合性，导致 MH2 结构域的 β 链内高度保守的残基发生 cys312 到 Ser（C312S）的取代。在 NHLBI ESP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。先证者的心血管缺陷包括房间隔缺损、室间隔缺损、右心室双出口、大动脉右位、动脉导管未闭、二尖瓣和肺动脉瓣闭锁。

.0009 先天性心脏缺陷，多种类型，8，具有异位
SMAD2、IVS2、AG、-12

Granadillo 等人在患有复杂先天性心脏缺陷和异位性（CHTD8；619657）的女性胎儿（患者 3）中，在一组异位基因中未发现突变（2018）鉴定了 SMAD2 基因内含子 2 中的从头剪接位点突变（c.237-12A-G, NM_005901.5）的杂合性。RNA 分析显示，外显子 3 之前包含 11 bp 的内含子序列，导致移码，导致过早终止密码子（Thr80LeufsTer12）。在 NHLBI ESP、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现剪接变体。先证者的心血管缺陷包括右位心、心房异构、房间隔缺损、心室间隔缺损、完全性房室管不平衡、左心室发育不全和肺静脉回流异常；她还患有右胃病和左侧胆囊。

.0010 洛伊斯-迪茨综合征 6
SMAD2，1-BP DUP，612T

Granadillo 等人在一名患有主动脉根部动脉瘤、二尖瓣主动脉瓣和脑动脉扩张且迂曲的 42 岁女性（患者 4）中（LDS6; 619656）（2018）鉴定了 SMAD2 基因外显子 5 中从头 1 bp 重复（c.612dupT, NM_005901.5）的杂合性，导致移码导致提前终止密码子（asn205-toter, N205X）。

Cannaerts 等人在一位 70 岁的父亲和他 30 岁的儿子（family1）中发现主动脉根部扩张（2019）鉴定了 SMAD2 基因中 1 bp 重复的杂合性，导致引入过早终止密码子 N205X。父子俩身材高大，手指修长。

.0011 洛伊斯-迪茨综合征 6
SMAD2，ASN361THR

在一名 51 岁男性（家族 4）中，患有自发性左冠状动脉夹层，同时也患有 Willis 动脉和髂动脉环迂曲（LDS6; 619656），Cannaerts 等人（2019）鉴定了 SMAD2 基因中 c.1082A-C 颠换的杂合性，导致 MH2 结构域内出现 asn361 至 thr（N361T）取代。在他未受影响的姐妹或儿子中没有发现这种突变。无法获取他已故父母的 DNA。先证者的其他特征包括宽悬雍垂、扁平足、胸肌不对称、轻度脊柱侧凸、全身关节痛伴肌腱病和腹股沟疝。