4 型短焦症，伴有轻度骨骺和干骺端变化； BCYM4
- 脊柱后骺端发育不良、巴基斯坦型
- SEMD、巴基斯坦型
脊柱发育不良和过早阴毛初露
4 型短尾热（BCYM4） 是由染色体 10q23 上的 PAPSS2 基因（603005） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
这种类型的短眼症，这里称为 4 型短眼症，其特征是躯干身材短，但智力和相貌正常。影像学特征包括具有不规则终板和狭窄椎间盘的矩形椎体、肋软骨早熟钙化、股骨颈短、掌骨轻度缩短以及管状骨的轻度骨骺和干骺端改变（Miyake等人的总结，2012）。
▼ 临床特征
艾哈迈德等人（1998） 描述了一个具有独特形式的脊椎骨干骺端发育不良（SEMD） 的巴基斯坦 8 代血亲大家庭。作者评估了 16 名受影响的家庭成员，其中 11 名男性和 5 名女性；谱系分析强烈提示常染色体隐性遗传。临床表现包括出生时身材矮小、下肢短而弯曲、轻度短指、脊柱后侧凸、步态异常、膝关节增大、早熟骨关节病和智力正常。X光片显示髋部和膝部骨骺骨化延迟、终板不规则、关节间隙狭窄、弥漫性早期骨关节炎改变（主要发生在脊柱和手部）以及轻度短指畸形。轻度干骺端异常主要见于臀部和膝盖。艾哈迈德等人。
诺丹等人（2009） 报道了一名 14.5 岁的土耳其女孩，患有雄激素过多症、身材矮小和骨骼发育不良。她6岁时开始长出阴毛和腋毛。8岁时，她的阴毛发育为坦纳4期，乳房发育为坦纳2期，骨龄加速（12岁）。初潮发生在11岁时。12岁时，她的身高为139.0厘米（实际年龄-2.4标准差），X光片显示轻度腰椎侧凸，椎骨扁平（颈椎侧弯），胸腰段椎体终板不规则，管状骨缩短，但没有骨骺或干骺端变化。她的阴毛发育为坦纳第 5 期，乳房发育为坦纳第 4 期，具有临床上显着的多毛症和痤疮。12岁时的内分泌评估与8岁时的情况一致，雄烯二酮和睾酮水平是正常范围上限的两倍，DHEA水平处于正常上限，DHEAS水平低于检测限。13岁时，她出现继发性闭经；14.5岁时，她的身高仍然是139.0厘米（-4.1 SD）。
三宅等人（2012） 报道了 6 名患者（3 名土耳其人、2 名日本人和 1 名韩国人），其躯干身材短小，在儿童时期就变得很明显，智力正常，面容正常。其影像学特征包括矩形椎体、不规则终板和狭窄椎间盘、肋骨软骨早熟钙化、股骨颈短和掌骨轻度缩短。所有患者的脊柱变化相似；然而，管状骨的骨骺和干骺端的变化是可变的。三宅等人（2012） 指出，他们患者的骨骼特征与 Noordam 等人报道的患者相似（2009）。他们还注意到与艾哈迈德等人报道的患者的表型重叠（1998） SEMD 巴基斯坦类型，但建议他们的患者诊断为短轴症，因为与SEMD巴基斯坦型患者不同，他们没有关节肿大畸形，髋部和膝部骨骺骨化延迟，或大关节和小关节早熟性骨关节炎改变。然而，艾哈迈德等人报告的患者的这些特征是可变的（1998）。
▼ 测绘
Faiyaz ul Haque 等人在一个患有 SEMD 的巴基斯坦 8 代家庭中（1998）进行了全基因组连锁分析，在染色体 10q23-q24 上的 D10S2470 处获得了最大 2 点 lod 得分 5.44（theta = 0.01）；使用附加标记的饱和基因分型在 D10S1143 处产生的最大 lod 得分为 5.51（theta = 0.01）。重组事件定义了一个 8.1-cM 的关键区域，近端侧翼为 D10S1689，远端侧翼为 D10S2470；1 名受影响个体中该区域内的重组表明该疾病基因包含在 D10S1143 和 D10S2470 之间 1.7 cM 的间隔内。
▼ 分子遗传学
Faiyaz ul Haque 等人在一个 8 代巴基斯坦家庭中，SEMD 定位到染色体 10q23-q24（1998） 对 ATPSK2（PAPSS2） 基因进行测序，并在所有受影响个体中鉴定出无义突变（603005.0001） 的纯合性；所有专性携带者都是该突变的杂合子，而在来自巴基斯坦的 43 个 DNA 样本中未发现这种突变。
Noordam 等人在一名 14.5 岁的土耳其女孩中发现，该女孩患有阴毛早熟、雄激素过多、无排卵、身材矮小和骨骼发育不良（2009） 对编码 DHEA-DHEAS 硫酸化系统关键酶的基因进行了测序，并鉴定了 PAPSS2 基因中错义（603005.0002） 和无义（603005.0003） 突变的复合杂合性。她的父亲报告称生长和青春期发育正常，是错义突变的杂合子；她的母亲报告称阴毛初潮和初潮正常，但在四十岁时出现肥胖、月经稀发和多毛症，是无义突变的杂合子。诺丹等人（2009） 指出，土耳其先证者骨表型的一些特征与巴基斯坦型 SEMD 中观察到的特征相似，尽管该患者的骨改变较轻，并且没有长骨骨骺或干骺端的改变；由于受影响的患者居住在偏远地区，接触女性家庭成员的机会有限，因此无法获得有关巴基斯坦亲属骨龄提前或潜在雄激素过多表型的信息。
三宅等人（2012） 在一项对来自土耳其家庭的 3 名受影响个体进行的研究中，使用了外显子捕获和下一代测序技术，孤立了一种短眼症，并鉴定了 PAPSS2 基因中的纯合功能丧失突变（337_338insG; 603005.0004）。Miyake 等人在另外 3 名患者中（2 名日本人和 1 名韩国人）具有相似的表型（2012）鉴定了PAPSS2中的纯合或复合杂合突变（参见例如603005.0005-603005.0008）。预计所有突变都会在倒数第二个外显子之前产生过早终止密码子，很可能由于无义介导的衰变（NMD）而导致无效等位基因。三宅等人（2012） 表明 PAPSS2 基因突变会导致从短轴症到脊椎干骺端发育不良的表型分级。
