神经管缺陷，叶酸敏感； NTDFS

NTD，叶酸敏感

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脊柱裂、叶酸敏感、包含

叶酸敏感神经管缺陷（NTDFS）与参与叶酸和同型半胱氨酸代谢的许多基因的变异有关，包括 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR; 607093）、甲硫氨酸合酶（MTR; 156570）、甲硫氨酸合酶还原酶（MTRR; 602568）和亚甲基四氢叶酸脱氢酶-1（MTHFD1；172460）。

另请参阅 182940，了解与叶酸代谢无关的神经管缺陷的讨论。另请参见 601775，了解红细胞叶酸水平变化的描述。

▼ 说明

在美国白种人中，神经管缺陷的出生发病率约为千分之一，是继先天性心脏病之后第二常见的出生缺陷类型。最常见的 NTD 是开放性脊柱裂（脊髓脊膜膨出）和无脑畸形（206500）（Detrait 等，2005）。

血浆同型半胱氨酸升高、叶酸水平低或维生素 B12（钴胺素）水平低的女性生下患有神经管缺陷的孩子的风险增加（O'Leary 等，2005）。Motulsky（1996）引用了疾病控制中心（匿名，1992）的证据表明，在怀孕前和怀孕前 4 周期间给予叶酸可以预防 50% 或更多的神经管缺陷。

博托等人（1999）和 Detrait 等人（2005）提供了对神经管缺陷的评论。德马科等人（2006）详细回顾了神经系统和神经管缺陷的可能病因。

▼ 发病机制

米尔斯等人（1996）回顾了围孕期服用叶酸可以预防许多神经管缺陷的可能生化机制。他们引用的证据表明，神经管缺陷主要不是由叶酸营养缺乏引起的，而是由代谢缺陷或可以通过足够大剂量的叶酸纠正的缺陷引起的。他们的研究表明同型半胱氨酸代谢可能是受叶酸影响的关键途径。米尔斯等人（1996）证明怀有受 NTD 影响的胎儿的妇女的同型半胱氨酸水平显着升高，这表明参与同型半胱氨酸代谢的酶之一在受 NTD 影响的妊娠中是异常的。

▼ 分子遗传学

范德普特等人（1995）发现 55 名荷兰脊柱裂患者及其父母与对照组相比，677C-T 不耐热 MTHFR 多态性（607093.0003）的频率增加。16% 的母亲、10% 的父亲和 13% 的患者为该变异的纯合子，而对照组这一比例为 5%。范德普特等人（1995）得出结论，677C-T 变异是脊柱裂的遗传危险因素。欧等人（1996）研究了 41 个受 NTD 影响的胎儿的成纤维细胞培养物，并将其基因型与来自普通人群的 109 个血液样本进行了比较。他们证明 677C-T 纯合性与 NTD 风险增加 7.2 倍相关（p = 0.001）。欧等人（1996）得出结论，MTHFR 的 677C-T 多态性可能为叶酸预防神经管缺陷提供部分生物学解释。

克里斯滕森等人（1999）评估了 56 名脊柱裂患者、62 名患者母亲、97 名无 NTD 儿童（对照）和 90 名对照母亲的基因型和叶酸状况，以确定这些因素对 NTD 风险的影响。在 20% 的患者和 18% 的患者母亲中，他们发现了 MTHFR 677C-T 多态性的纯合性，而对照组和对照母亲的这一比例为 11% 和 11%，这表明突变基因型导致 NTD 风险增加。如果母亲和孩子都具有这种基因型，则风险会进一步增加。与各自的对照组相比，患者和患者母亲的红细胞叶酸较低。纯合突变 MTHFR 基因型和最低四分位数中红细胞叶酸的组合使 NTD 病例的优势比为 13.43，而患有 NTD 的孩子的优势比为 3.28。克里斯滕森等人（1999）提出遗传-营养相互作用，即 MTHFR 多态性和低叶酸状态，与单独的任何一个变量相比，与 NTD 的风险更大相关。

Wilson 等人在 56 名脊柱裂患者和 58 名脊柱裂儿童的母亲中进行了研究（1999）发现，与对照相比，患者和患者的母亲 MTRR 基因（602568.0003） 66A-G 多态性纯合的可能性几乎是对照的两倍。当与血清 B12 水平低结合时，母亲的风险增加近 5 倍（比值比为 4.8）；使用该组合的儿童的 OR 为 2.5。在 MTHFR 677C-T 和 MTRR 66A-G 纯合突变基因型组合存在的情况下，儿童和母亲的风险分别增加 4 倍和 3 倍。

杜林等人（2002）分析了 MTR 2756A-G 多态性（156570.0008）和 MTRR 66A-G 多态性的数据，并得出结论，这两种变异通过母体而不是胚胎基因型影响脊柱裂的风险。对于这两种变异，生育患有脊柱裂的孩子的风险似乎随着母体基因型中高风险等位基因的数量而增加。

雷尔顿等人（2004）在受 NTD 影响的家庭中进行了一项病例对照关联研究，以确定参与叶酸依赖性同型半胱氨酸途径的基因多态性变异的贡献。他们研究了 6 个基因的 7 个多态性：MTHFR 中有 2 个，MTRR、SHMT1（182144）、CBS（613381）、GCP2（600934）和 RFC1（600424）各有 1 个。观察到孤立遗传效应和基因间相互作用与 NTD 风险的关系。当后代携带 MTHFR 677C-T 变体且母亲携带 MTRR 66A-G 变体时，也检测到母婴相互作用。

霍尔等人（1998）在 2 名患有脊柱裂的兄弟中发现了 MTHFD1 基因（172460.0001）的杂合突变，其中 1 名患有开放性脊柱裂，1 名患有隐性脊柱裂。未受影响的外祖母、母亲和第三个兄弟也携带该突变。

布罗迪等人（2002）和德马科等人（2006）两人分别观察到爱尔兰和意大利人群中 MTHFD1 基因（172460.0002）中的 R653Q 多态性与神经管缺陷之间的关联。帕尔-麦克德莫特等人（2006）分析了 245 名有受 NDT 影响的妊娠史的爱尔兰母亲和 770 名对照者组成的孤立样本中的 MTHFD1 基因，发现与对照者相比，NTD 病例的 QQ 纯合子母亲显着增多（OR，1.49；p = 0.019）。帕尔-麦克德莫特等人（2006）得出的结论是，在爱尔兰人群中，R653Q 多态性对于影响母亲受 NTD 影响的妊娠风险具有重要作用。

奥利里等人（2005）在由 470 名患者和 447 名患者母亲组成的爱尔兰人群中发现 MTRR 66A-G 多态性与神经管缺陷之间没有关联。观察到显性父系效应（OR，1.46）。

在一些 NTD 妊娠中观察到母体血浆同型半胱氨酸水平轻度升高。Ramsbottom 等人在爱尔兰的 NTD 人群中（1997）检查了编码胱硫醚β-合酶（236200）的基因中相对常见的突变频率，胱硫醚β-合酶是控制同型半胱氨酸水平的主要酶之一。与对照相比，在病例中，严重功能失调的 G307S CBS 等位基因（236200.0001）和与 I278T CBS 突变相关的外显子 8 中插入 68 bp 的等位基因（236200.0004）均未观察到频率增加。拉姆斯巴顿等人（1997）得出结论，功能丧失的 CBS 等位基因不能解释爱尔兰的 NTD。

▼ 动物模型

为了研究补充叶酸预防心脏和神经管缺陷的机制，Rosenquist 等人（1996）测试了同型半胱氨酸对鸡胚胎的影响以及添加叶酸的影响。假设同型半胱氨酸可能是致畸剂，因为叶酸消耗时血清同型半胱氨酸会增加。在用同型半胱氨酸或同型半胱氨酸硫代内酯处理的胚胎中，27% 出现神经管缺陷。观察到室间隔缺损和神经管缺损的发生率很高。此外，在第 9 天的胚胎中，大部分都发现了腹侧闭合缺陷。与约 10 nmol/ml 的正常水平相比，致畸剂量可使血清同型半胱氨酸升高至超过 150 nmol/ml。补充叶酸可将血清同型半胱氨酸的升高保持在约 45 nmol/ml，并防止致畸作用。罗森奎斯特等人（1996）得出结论，同型半胱氨酸本身会导致心脏和神经管以及腹壁的畸形发生。

卡特等人（1999）检查了“弯尾”（Cd）（一种容易出现脑外畸形的小鼠品系）是否可以提供叶酸反应性神经管缺陷的遗传动物模型。他们将 Cd 基因座定位于小鼠 6 号远端染色体上 0.2 cM 的间隔，在表型表达之前识别出用于基因分型的紧密连锁标记。在一项对照饮食研究中，发现镉与在人群中观察到的叶酸临床反应非常相似。叶酸补充剂可将 Cd 脑畸形复发风险降低 55%。这种拯救是剂量依赖性的，并且不需要受试者本身就缺乏叶酸。与人类中 NTD 的女性占主导地位一样，女性 Cd 胚胎最有可能表现出脑外畸形，并且比男性对叶酸救援的反应更敏感。重要的，补充叶酸将镉表型表达的严重程度从早期胚胎致死性转变为更长的存活期，并降低了 NTD 的发生率。卡特等人（2005）发现 Cd 小鼠是由 Lrp6 基因高度保守区域的杂合 G494D 突变引起的（603507）。功能表达研究表明突变的 Lrp6 蛋白导致 Wnt（164820）过度活跃。这些发现提供了 Wnt 信号传导与叶酸修复小鼠神经管缺陷之间的功能联系，尽管这些蛋白质并不直接参与叶酸代谢（2005）发现 Cd 小鼠是由 Lrp6 基因高度保守区域的杂合 G494D 突变引起的（603507）。功能表达研究表明突变的 Lrp6 蛋白导致 Wnt（164820）过度活跃。这些发现提供了 Wnt 信号传导与叶酸修复小鼠神经管缺陷之间的功能联系，尽管这些蛋白质并不直接参与叶酸代谢（2005）发现 Cd 小鼠是由 Lrp6 基因高度保守区域的杂合 G494D 突变引起的（603507）。功能表达研究表明突变的 Lrp6 蛋白导致 Wnt（164820）过度活跃。这些发现提供了 Wnt 信号传导与叶酸修复小鼠神经管缺陷之间的功能联系，尽管这些蛋白质并不直接参与叶酸代谢。

Juriloff 和 Harris（2000）回顾了多种 NTD 小鼠模型，以及神经管闭合的区域模式和母体营养对神经管闭合的影响。