球蛋白； GLMN

FKBP 相关蛋白，48-KD；FAP48
FKBP 相关蛋白，68-KD；FAP68

HGNC 批准的基因符号：GLMN

细胞遗传学定位：1p22.1 基因组坐标（GRCh38）：1:92,246,402-92,370,844（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

FK506 和雷帕霉素是结构相关的强效免疫抑制剂，可阻断细胞内信号传导途径。它们的作用部分是通过与亲免蛋白家族成员结合介导的，其中人类成员包括 FK506 结合蛋白（FKBP）。尚布罗等人（1996）分离出一种 48 kD 蛋白质，它与 2 个已充分表征的 FKBP、FKBP59（FKBP4; 600611）和 FKBP12（FKBP1; 186945）相互作用。cDNA序列编码417个氨基酸的蛋白质。这种新蛋白被命名为 FKBP 相关蛋白 FAP48，在体外和体内均可与 FKBP59 和 FKBP12 相互作用。然而，FK506 和雷帕霉素会以剂量依赖性方式抑制结合。因此，FAP48 可能代表这些免疫抑制药物受体的天然配体。

FAP48 基因是根据不完整的 cDNA 序列描述的。布鲁亚尔等人（2002）在发现该基因突变导致球静脉畸形后将其重命名为“球蛋白”（GVM; 138000）。完整的 cDNA 包含 1,785 个核苷酸的开放解读码组，编码预测的 594 个氨基酸、68 kD 的蛋白质。

▼ 基因结构

布鲁亚尔等人（2002）确定球蛋白基因包含 19 个外显子，长度超过 55 kb。

▼ 测绘

FAP48 基因在与球静脉畸形相关的 1p22-p21 狭窄区域内被鉴定出（138000）（Brouillard 等人，2000）。

▼ 基因功能

荒井等人（2003）发现小鼠 Cul7（609577）与 Skp1（601434）、Fbx29（FBXW8; 609073）、Rbx1（603814）和 Fap68 形成特定的 SCF（参见 CUL1; 603134）样复合物。

▼ 分子遗传学

布鲁亚尔等人（2002）在患有球静脉畸形的患者中鉴定了14种不同的种系突变（参见例如601749.0001、601749.0003、601749.0004）。此外，他们在遗传性基因组缺失患者的受影响组织中发现了体细胞“第二次打击”突变（601749.0002）。由于除了一种突变外，所有突变都会导致终止密码子过早出现，并且由于病变的局部性质可以通过 Knudson 2-hit 模型来解释，因此球静脉畸形很可能是由球蛋白功能完全丧失引起的。GVM 中血管平滑肌细胞的异常表型表明，球蛋白在这些细胞的分化中发挥着重要作用，从而在血管形态发生中发挥着重要作用，尤其是在皮肤静脉中。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 球静脉畸形
GLMN、8.4-KB DEL 和 2-BP INS

在一个家庭中，其中 1 人的 2 个兄弟和 2 个女儿患有球静脉畸形（GVM；138000），Brouillard 等人（2002）发现 GLMN 基因的 8.4 kb 缺失从内含子 7 开始，到内含子 13 结束。此外，还顺式插入了GG。在肿瘤中，他们发现了第二个命中（另一个等位基因的突变），即从核苷酸 980（601749.0002）开始的 CAGAA 缺失。

.0002 球静脉畸形
GLMN、5-BP DEL、980CAGAA

参见 Brouillard 等人（2002）和 601749.0001。

.0003 球静脉畸形
GLMN，5-BP DEL，157AAGAA

在 7 个可能不相关的球静脉畸形家族中（GVM；138000），其中 Irrthum 等人。Brouillard 等人（2001）发现了连锁不平衡的有力证据（2002）在 GLMN 基因中发现了相同的 5-bp 缺失（157delAAGAA），导致移码和过早停止。因此，单倍型的共同祖先起源得以确立。

.0004 球静脉畸形
GLMN，3-BP DEL，1179CAA

Brouillard 等人鉴定出 GLMN 基因中的 14 种不同种系突变中只有 1 种（2002）在球静脉畸形患者（GVM; 138000）中，没有引起过早终止密码子：删除了 3 个核苷酸（1179delCAA），相当于删除了第 394 位的天冬酰胺。