ATP 酶，H+ 转运，溶酶体，56/58-KD，V1 亚基 B，异构体 1； ATP6V1B1

ATP6B1
液泡质子泵，子单元 3；VPP3

HGNC 批准的基因符号：ATP6V1B1

细胞遗传学定位：2p13.3 基因组坐标（GRCh38）：2:70,935,900-70,965,431（来自 NCBI）

▼ 说明

ATP6B1 编码液泡 ATP 酶（V-ATP 酶）的一个组成部分，这是一种介导细胞内细胞器酸化的多亚基酶。编码的蛋白质是催化结构域内包含的 2 个 B 亚基亚型之一。H（+）转运 ATP 酶在自然界中普遍存在；V-ATP 酶逆电化学梯度泵送质子，而 F-ATP 酶则逆转该过程，合成 ATP。代表与网格蛋白包被的囊泡和突触囊泡相关的 ATP 驱动的质子泵亚基的 8 或 9 个多肽按照表观分子质量降序编号（Xie 和 Stone，1986）。

▼ 克隆与表达

苏德霍夫等人（1989）通过用根据牛同源物的氨基酸序列设计的探针筛选人肾 cDNA 文库，克隆了 B1 同种型。推导的 513 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 56.7 kD。纳尔逊等人（1992）指出，B1 和 B2（606939）同工型在蛋白质内部区域表现出高度保守性，但在 N 端和 C 端存在分歧。通过 Northern blot 分析，van Hille 等人（1994）发现 2-kb ATP6B1 转录物在肾脏中大量表达，在胎盘中中等表达，在胰腺、肌肉、肝脏、肺、脑或心脏中没有表达。

▼ 测绘

通过对适当的种间体细胞杂交的研究，Ozcelik 等人（1991）将 58 kD 亚基（VPP3）的基因定位到人类 2 号染色体和小鼠 8 号染色体。通过对具有 2 号染色体各种片段的杂交细胞的研究，他们证明了 VPP3 基因位于 2cen-q13。通过对重组近交系的分析，他们发现在小鼠中，Vpp3与位于小鼠8号染色体和人类8号染色体上的Lpl（238600）紧密相连。

卡雷特等人（1999）通过辐射杂交作图和使用基因内变异的连锁，将人类 ATP6B1 基因定位到 2 号染色体的着丝粒区域。

▼ 分子遗传学

卡雷特等人（1999）证明，编码介导远端肾单位酸分泌的顶端质子泵 B 亚基的 ATP6B1 基因的突变会导致与进行性感音神经性听力损失相关的远端肾小管酸中毒（DRTA2; 267300）。感音神经性听力损失与 Karet 等人的论证一致（1999） ATP6B1 在耳蜗和内淋巴囊中表达。需要活跃的质子分泌来维持适当的内淋巴 pH 值和正常的听觉功能。ATP6B1 是 H（+）-ATPase 基因家族的第一个成员，该家族的突变被证明会导致人类疾病。

Karet 等人使用 ATP6B1 基因的所有编码区和内含子-外显子边界的 SSCP（1999）在 62 个患有与感音神经性耳聋相关的远端肾小管酸中毒的家族中，发现了 19 个家族的突变（10 个是隐性的，9 个是散发性的）。有 15 种不同的突变引入了提前终止密码子、移码突变、剪接位点突变或非保守错义取代。除 1 例散发病例为复合杂合子外，所有受影响个体的突变均为纯合子。

在一个土耳其近亲亲属中，一名兄弟表现出骨石症和远端 RTA（参见 CA2 缺陷，259730），而他的妹妹仅表现出远端 RTA 并出现感音神经性耳聋。博思威克等人（2003）排除了 CA2 基因的缺陷，并发现了 2 种孤立的隐性遗传疾病的外显率，每种隐性遗传疾病影响不同的、组织特异性的液泡质子泵 H（+）-ATP 酶亚基。石骨症是 TCIRG1 基因（604592.0007）中纯合性缺失的结果，该基因编码 H（+）-ATPase 亚基 A 的破骨细胞特异性亚型，而远端 RTA 与 ATP6V1B1 基因（192132.0005）中的纯合性突变有关。博思威克等人（2003）得出结论，两种罕见的隐性遗传疾病在该家族中产生了 CA2 缺乏的表型。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 肾小管酸中毒，远端，2，伴有进行性感觉神经性听力损失
ATP6V1B1，ARG31TER

Karet 等人在来自土耳其和西班牙的 3 个患有远端肾小管酸中毒并伴有进行性感音神经性听力损失（DRTA2；267300）的无关亲属中进行了研究（1999）发现 ATP6B1 基因的密码子 31 发生了变化，将 CGA（arg）转换为 TGA（stop）。每种情况下的突变（R31X）都是纯合的。

.0002 肾小管酸中毒，远端，2，伴有进行性感觉神经性听力损失
ATP6V1B1，1-BP DEL

Karet 等人在一名 1 个月大时被诊断为远端肾小管酸中毒伴耳聋（DRTA2; 267300）的男性中（1999）发现密码子 166（ACG）中 1 个碱基对（a C）的缺失导致了 ATP6B1 基因密码子 174 处的移码和过早终止。

.0003 肾小管性酸中毒，远端，2，伴有进行性感觉神经性听力损失
ATP6V1B1，IVS6DS，GA，+1

Karet 等人在一名 5 个月大时被诊断为远端肾小管酸中毒伴耳聋（DRTA2; 267300）的男性中（1999）发现 ATP6B1 基因中剪接位点突变的纯合性。

.0004 肾小管性酸中毒，远端，2，伴有进行性感觉神经性听力损失
ATP6V1B1，LEU81PRO

Karet 等人在一名 2 岁时被诊断为肾小管性酸中毒伴耳聋（DRTA2; 267300）的女性中（1999）在纯合状态的 ATP6B1 基因中发现了 leu81-to-pro（L81P）错义突变。

莫赫比等人（2013）在来自科索沃的 2 个不相关的肾小管性酸中毒伴耳聋家庭中发现了 L81P 突变，表明这种突变可能在该地区更为常见。一名患者携带纯合性突变，而另一名患者则以复合杂合状态携带另一种致病性 ATP6V1B1 突变。

.0005 肾小管酸中毒，远端，2，伴有进行性感觉神经性听力损失
ATP6V1B1，GLY78ARG

Borthwick 等人发现，一对来自土耳其近亲的兄弟姐妹表现出远端肾小管酸中毒和耳聋（DRTA2；267300）（2003）鉴定了 ATP6V1B1 基因中的纯合 G 到 A 转变，导致 gly78 到 arg（G78R）取代。未受影响的父母均为突变杂合子。由于 TCIRG1 基因（604592.0007）中同时存在纯合性缺失，该兄弟还患有骨石症（259700）。

.0006 肾小管性酸中毒，远端，2，伴有进行性感觉神经性听力损失
ATP6V1B1，IVS12DS，GC，+1

Nikali 等人对来自哥伦比亚安蒂奥基亚省的 12 名远端肾小管酸中毒和耳聋患者（DRTA2; 267300）进行了研究（2008）在 ATP6V1B1 基因的内含子 12 中发现了纯合的 G 到 C 颠换，预计会导致外显子跳跃和 C 端 ATP 合酶结构域的破坏。在 92 条对照染色体中未发现该突变，单倍型分析与创始人效应一致。安蒂奥基亚是哥伦比亚西北部一个历史上与世隔绝的民族，于 16 至 17 世纪由主要美洲原住民和西班牙移民混合建立。