EHLERS-DANLOS 综合征，皮肤滑脱型; EDSDERMS

皮肤错乱
EHLERS-DANLOS 综合征，VII 型，常染色体隐性
EDS VIIC
EDS7C

有证据表明 Ehlers-Danlos 综合征皮裂症（EDSDERMS）是由染色体 5q35 上编码前胶原蛋白酶 ADAMTS2（604539）的基因突变引起的。

▼ 说明

Dermatosparaxis（意为“皮肤撕裂”）是一种结缔组织常染色体隐性遗传疾病，由原胶原肽酶缺乏引起，原胶原肽酶是一种有助于 I 型原胶原加工的酶。这种疾病及其引起的生化缺陷首次在牛身上观察到（Lapiere 等，1971）。Lapiere 和 Nusgens（1993）回顾了牛皮裂症的发现、对该疾病的阐明、其在其他动物中的发生以及对人类该疾病的延迟认识。

▼ 临床特征

利希滕斯坦等人（1973）报道了 2 名患者，其关节严重过度伸展，皮肤有轻度伸展性和瘀伤，类似于牛的皮裂症。患者的其他临床特征包括身材矮小、内眦赘皮、鼻梁凹陷和小颌畸形。培养的成纤维细胞显示前胶原肽酶活性降低。利希滕斯坦等人（1973）得出的结论是，临床表现与由于酶缺陷导致前胶原到胶原的酶促转化受损有关。

努斯根斯等人（1992）报道了一名受影响的 2 岁女孩，她的面部特征畸形，皮肤柔软。她的眼睛很大，眼皮很厚，身材矮小，颅骨未骨化。第一年年底，她就发现很容易出现瘀伤，轻微跌倒后，她出现了左枕骨骨折，并伴有大量血肿。根据蓝色巩膜和柔软、天鹅绒般、过度伸展的皮肤，怀疑 EDS。她在轻微外伤后也有明显的瘀伤和开放性伤口，由于皮肤极其脆弱，无法缝合。20个月大时，手术切除了大脐疝；切除的皮肤可以用手撕破。父母无血缘关系且表型正常。皮肤样本的电子显微镜显示，聚合物发生了象形文字的变化，真皮中 I 型 pN-α-1 和 pN-α-2 多肽的积累，以及成纤维细胞培养物中这些多肽的加工缺失，类似于在皮裂动物模型中观察到的情况。作者推测 I 型前胶原 N-蛋白酶缺乏。努斯根斯等人（1992）指出EDS VIIC的临床表现与EDS VIIA（130060）和VIIB不同，其中临床表现以关节松弛和半脱位为主。EDS VIIC 的皮肤脆性可能与在小牛皮肤间隙中观察到的一样严重。因此，临床表现是皮肤滑脱症，而不是先天性多发性关节松驰症。I型pN-α-1和pN-α-2多肽在真皮中积累，并且在成纤维细胞培养物中不存在这些多肽的加工，类似于在皮裂动物模型中观察到的情况。作者推测 I 型前胶原 N-蛋白酶缺乏。努斯根斯等人（1992）指出EDS VIIC的临床表现与EDS VIIA（130060）和VIIB不同，其中临床表现以关节松弛和半脱位为主。EDS VIIC 的皮肤脆性可能与在小牛皮肤间隙中观察到的一样严重。因此，临床表现是皮肤滑脱症，而不是先天性多发性关节松驰症。I型pN-α-1和pN-α-2多肽在真皮中积累，并且在成纤维细胞培养物中不存在这些多肽的加工，类似于在皮裂动物模型中观察到的情况。作者推测 I 型前胶原 N-蛋白酶缺乏。努斯根斯等人（1992）指出EDS VIIC的临床表现与EDS VIIA（130060）和VIIB不同，其中临床表现以关节松弛和半脱位为主。EDS VIIC 的皮肤脆性可能与在小牛皮肤间隙中观察到的一样严重。因此，临床表现是皮肤滑脱症，而不是先天性多发性关节松驰症。作者推测 I 型前胶原 N-蛋白酶缺乏。努斯根斯等人（1992）指出EDS VIIC的临床表现与EDS VIIA（130060）和VIIB不同，其中临床表现以关节松弛和半脱位为主。EDS VIIC 的皮肤脆性可能与在小牛皮肤间隙中观察到的一样严重。因此，临床表现是皮肤滑脱症，而不是先天性多发性关节松驰症。作者推测 I 型前胶原 N-蛋白酶缺乏。努斯根斯等人（1992）指出EDS VIIC的临床表现与EDS VIIA（130060）和VIIB不同，其中临床表现以关节松弛和半脱位为主。EDS VIIC 的皮肤脆性可能与在小牛皮肤间隙中观察到的一样严重。因此，临床表现是皮肤滑脱症，而不是先天性多发性关节松驰症。

韦特莱茨基等人（1992）提供了 Smith 等人报告的 2 名患者的临床细节（1992）。作者强调了大囟门、宽矢状缝和异位缝、蓝色巩膜、小颌和脐疝。皮肤的电子显微镜检查显示胶原片而不是原纤维，以及类似于象形文字的特征性扭曲。

佩蒂等人（1993）报道了一名患有皮裂症的患者，强调明显的皮肤脆弱和松弛、蓝色巩膜、瘀伤增加、小颌畸形、脐疝和生长迟缓。患者是一名胎膜早破后出生的男婴，妊娠35周。他出生时就出现大的全层腹股沟裂、大囟门、脐疝和牙板囊肿。皮裂症的诊断是通过电子显微镜检查发现的，包括皮肤中特征性的小、不规则和圆形胶原纤维。

里尔登等人（1995）描述了一名 15 岁女孩的皮肤龟裂病例，并指出之前报道的 3 名患有这种疾病的患者在 3 岁之前死亡。该患者的主要临床表现是容易瘀伤、皮肤严重松弛脆弱、大面积疤痕形成、关节松弛。她柔软、松软的皮肤很容易伸展，但不会缩回。电子显微镜在胶原原纤维的横截面上显示出典型的象形文字。

马尔费特等人（2004）报道了一名患有皮甲错乱型 EDS 的 5 岁男孩，并对之前报道的 2 名 7 岁和 12 岁患者进行了随访。所有人都具有特征性的面部特征，包括婴儿期的大囟门、浮肿的眼睑、内眦赘皮、下斜的睑裂和小下颌。皮肤柔软、松软、多余。他们的四肢、手、脚、手指和脚趾都很短。两名患者出现自发性膀胱破裂，一名患者因呕吐而出现隔膜破裂。口面部特征包括牙龈增生、牙齿缺失、小牙和牙齿变色。乳牙列显示磨牙形态异常和牙釉质磨损。皮肤瘀伤、皮肤撕裂和关节过度活动随着年龄的增长而增加。

科利格等人（2004）报道了一名经基因分析证实患有 EDS dermatosparaxis 型的男孩（604539.0003）。出生时，脐带断裂，全身水肿，眼睑肿胀。颅面特征包括前额短、眶上嵴平坦、鼻根宽、鼻孔宽、嘴大、小颌、牙齿发育不全、牙龈增生、多毛等。他的手、胳膊和腿都很短。其他特征包括关节过度活动、容易瘀伤、皮肤脆弱和巩膜呈蓝色。体外研究表明氨基胶原蛋白加工受损。

巴-约瑟夫等人（2008）报道了一名德系犹太人血统的婴儿，经遗传分析证实其患有 EDS dermatosparaxis 类型（604539.0001）。由于胎心减速、多处先天性非外伤性颅骨骨折和颅内出血，他因剖宫产而早产。分娩前八天，母亲因胎膜早破入院。他因败血症去世，享年 145 天。家族史表明，祖父母起源于白俄罗斯。

范·达姆等人（2016）报道了来自 4 个不相关家庭的 5 名新患者患有皮肤稀疏型 EDS，使分子特征患者总数达到 15 名。其中 3 名患者表现出比之前报道的更轻微的表型。新报告的5例患者中，仅1例出现早产，且无严重新生儿并发症。所有人都有较大的囟门和蓝色巩膜，但只有 1 人有眼睑水肿和眼睑松弛，这是之前报道的病例的常见特征。新报告的所有 5 名患者均存在脐疝，总共 15 名患者中有 14 名存在脐疝。范·达姆等人（2016）建议更新诊断标准，包括严重皮肤脆性的主要诊断标准；下垂，多余的皮肤；容易瘀伤；典型的面部完形是先天性和/或产后进行性的，伴有眶周软组织肿胀、蓝色巩膜、下斜睑裂、内眦赘皮、小颌畸形、囟门闭合延迟和牙齿异常。建议的次要诊断标准包括出生后生长受限、四肢短小、手脚短、关节过度活动、脐疝以及先天或出生后内脏和血管脆弱。作者指出，尚未有动脉破裂和主动脉扩张的报道。四肢短小、手脚短、关节活动过度、脐疝以及先天或后天内脏和血管脆弱。作者指出，尚未有动脉破裂和主动脉扩张的报道。四肢短小、手脚短、关节活动过度、脐疝以及先天或后天内脏和血管脆弱。作者指出，尚未有动脉破裂和主动脉扩张的报道。

▼ 发病机制

小等人（1986）检查了 3 种新的 Ehlers-Danlos 综合征变体的细胞系，显示前胶原加工减少。在图 1 中，证明了 α-2（I）链的结构缺陷，与 EDS VIIB 一致。在另外 2 例中，胶原链似乎正常，前胶原 N-蛋白酶活性似乎降低。

史密斯等人（1992）根据电子显微镜变化显示胶原蛋白的“象形文字”外观与在患有 dermatosparaxis 的牛中看到的相同，确定了可能的人类前胶原蛋白酶缺乏症病例（Lapiere 等人，1971）。

史密斯等人（1992）鉴定了 2 名皮肤柔软、松弛且脆弱的儿童，在透射电子显微镜下发现这些儿童的皮肤含有扭曲的、带状的胶原原纤维，这是皮裂症的特征。一名儿童的皮肤显示含有带有氨基末端延伸的胶原蛋白前体。两个孩子的培养成纤维细胞未能从 I 型原胶原的两条 α 链上裂解氨基末端前肽。正常细胞的提取物可以正常裂解两个孩子的细胞合成的 I 型前胶原，这表明是酶而不是底物有缺陷。

▼ 分子遗传学

科利格等人（1999）在 6 名已知受影响的个体和 1 种皮肤间隙小牛中发现了 ADAMTS2 基因的突变，导致了 VIIC 型 EDS。具有 VIIC 型 EDS 的五个个体对于 gln225-to-ter 替换是纯合的（604539.0001）。这 5 名患者中有 4 名在 3 个下游多态性位点处是纯合的。第 6 名患者是 trp795 至 ter 取代的纯合子（604539.0002）。在皮间隙小牛中，突变是 17 bp 的缺失，改变了信息的阅读框架。

在 2 名无关的 VIIC 型 EDS 患者中，Colige 等人（2004）鉴定了ADAMTS2基因中突变的纯合性或复合杂合性（参见例如604539.0003）。

范·达姆等人（2016）在来自 4 个不相关家族的 5 名患有皮肤甲螟型 EDS 的患者中，在 ADAMTS2 中发现了 3 个新的纯合功能丧失突变和 1 个复合杂合突变。

▼ 命名法

努斯根斯等人（1992）将这种疾病称为VIIC型Ehlers-Danlos综合征，将EDSVIIA和EDSVIIB分别用于由前胶原α-1和α-2多肽缺陷引起的疾病。McKusick（1979）之前曾用 VII-A1 和 VII-A2 来表示 VII-A 和 VII-B，并用 VII-B 代替 VII-C 来表示原胶原肽酶的缺乏。

▼ 动物模型

VIIC 型 EDS 已在牛（Lapiere 等人，1971 年）、羊（Fjolstad 和 Helle，1974 年）和喜马拉雅猫（Counts 等人，1980 年；Holbrook 等人，1980 年）中得到证实。