无蒂锯齿状息肉病癌综合征； SSPCS

有证据表明无蒂锯齿状息肉病癌症综合征（SSPCS） 是由染色体 17q22 上的 RNF43 基因（612482） 杂合突变引起。

▼ 说明

无蒂锯齿状息肉癌综合征（SSPCS） 是一种罕见疾病，其特征是结肠中存在多个锯齿状息肉，并且个人和家族患结直肠癌的风险增加。世界卫生组织（WHO） 将 SSPCS 定义为乙状结肠近端至少存在 5 个无蒂锯齿状息肉（也称为“无蒂锯齿状腺瘤”或 SSA），其中 2 个或以上直径大于 10 毫米；或 一级亲属患有 SSPCS 的人患有任意数量的锯齿状息肉；或超过20个任何大小的锯齿状息肉，分布在整个结肠中。在接受首次结肠镜检查的平均风险个体中，有 2% 发现了 SSA，据估计，SSA 导致了所有结肠癌的 20% 至 35%。SSA 在 BRAF 基因中表现出体细胞突变（164757），或较少见于 KRAS 基因（190070），在发育早期。患有 SSPCS 的个体终生患结肠癌的风险高达 54%，并且可能有强烈的结肠外癌个人或家族史；一级亲属患多发性锯齿状息肉的风险增加 32%，患结肠癌的风险增加 5 倍。还观察到患胰腺癌的风险增加（Gala 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

加拉等人（2014） 研究了 2 名患有锯齿状息肉病的女性，她们均符合 WHO 的 SSPCS 标准，并且 RNF43 基因存在突变（参见分子遗传学）。第一位患者是一名 62 岁女性，51 岁时确诊。她的整个结肠有 30 多个锯齿状息肉，她的父亲患有结肠癌和前列腺癌。第二位是一名62岁女性，42岁时患上慢性白细胞白血病，52岁时被诊断出患有SSPCS。她的3个兄弟姐妹都患有结肠息肉，并且有很强的癌症家族史：他们的父亲患有肾癌，母亲患有乳腺癌，他们的母亲和父亲的姑姑和叔叔患有多种癌症，包括乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌和结肠癌。

陶平等人（2015） 报道了一个家庭，其中一对兄弟姐妹患有 SSPCS。这位 23 岁的兄弟因锯齿状息肉引起的阻塞性结直肠癌（CRC） 接受了紧急右半结肠切除术，且微卫星不稳定性呈阴性。他的整个结肠有 50 多个大锯齿状息肉。他27岁的妹妹接受了结肠镜检查，发现有20多个大锯齿状息肉；她接受了择期结肠次全切除术，切除的标本中存在 60 多个息肉。他们 21 岁的兄弟在结肠镜检查中发现直肠单个腺瘤；一年后随访结肠镜检查结果正常。他们的母亲在 50 岁时因胰腺癌去世；父亲一代的息肉病或结直肠癌家族史呈阴性。

▼ 分子遗传学

加拉等人（2014） 研究了 20 名患有锯齿状息肉病的先证者，其中 16 名符合 WHO 的 SSPCS 综合征标准。3 人有结肠癌个人史，11 人有结肠癌家族史，8 人患有 1 种或多种结肠外肿瘤。先证者的中位年龄为 52 ，无蒂锯齿状腺瘤的数量从 3 个到超过 50 个不等。作者分析了 19 名 SSPCS 先证者的 SSA 组织，发现 18 名基因分型的 SSA 携带 BRAF V600E 突变（164757.0001）；1 个人的组织中没有可识别的 BRAF 或 KRAS 基因突变。对 20 名 SSPCS 先证者的外显子组数据进行了分析，以了解与结肠癌基因诱导的衰老途径相关的 233 个基因中的“强”功能丧失突变（影响给定基因的所有亚型），在 5 名参与者的 ATM（607585）、TELO2（611140）、RBL1（116957）、XAF1（606717） 和 PIF1（610953） 基因中发现种系无义或剪接位点突变。总体而言，25% 的先证者在该基因组中存在突变，而外显子组变异服务器数据库中 4,300 个对照外显子组中的这一比例为 9.87%（OR，3.0；p = 0.04）。在其余 15 名先证者中，作者进一步分析了所有癌症的全基因组关联研究所涉及的位点基因功能丧失变异的外显子组数据，并在 4 名个体中鉴定出无义突变：其中 2 名存在 ULK4 基因（617010）、R862X（rs199884004） 突变，该突变也存在于 4,300 个对照外显子组中的 45 个中（OR, 10.5; p = 0.02）; 2 个 RNF43 基因突变（R113X；612482.0001），在 4,300 个对照外显子组中的 1 个中发现（OR，460；p = 6.8 x 10（-5））。加拉等人。

Taupin 等人通过对一名患有 SSPCS 的 23 岁男性进行外显子组测序，该男性的 MUTYH 基因（604933） 突变呈阴性，并且患有 KRAS 密码子 12 和 13 体细胞突变呈阴性的结直肠癌（2015） 鉴定了 RNF43 基因中无义突变的杂合性（R132X; 612482.0002）。该突变存在于先证者受影响的姐妹中，但在其未受影响的父亲或兄弟中未发现。他们的母亲在 50 岁时死于胰腺癌，无法获得 DNA。

▼ 遗传

博帕莱等人（2010）分析了增生性息肉病综合征患者的一级亲属中结直肠癌的发病率，这些患者通常患有多发性无蒂或传统锯齿状腺瘤，并将该发病率与一般人群进行了比较。共有来自 57 个谱系的 347 名一级亲属（41% 为男性）被纳入其中，提供了 11,053 人年的随访。在研究期间，一级亲属中总共发生了 27 例 CRC 病例，而预期 CRC 病例为 5 例（p 小于 0.001）。与一般人群相比，一级亲属患结直肠癌的相对风险为 5.4（95% CI，3.7-7.8）。4 名一级亲属符合增生性息肉病综合征的标准。根据一般人群中 HPS 患病率为 3,000 分之一的估计，一级亲属发生 HPS 的预计相对风险为 39（95% CI, 13-121）。博帕莱等人（2010）建议，只要没有发现致病基因，就有必要对增生性息肉病综合征患者的所有一级亲属进行结肠镜检查。

哈泽温克尔等人（2015） 评估了 36 名锯齿状息肉病先证者的 77 名一级亲属进行结肠镜筛查的诊断率。一级亲属的中位年龄为 52 ，四分位距为 41 至 60 岁。未诊断出结直肠癌。43% 的一级亲属检测到一个或多个显着息肉。在息肉的检测中没有观察到基于年龄、性别或家庭关系的差异。七名一级亲属（9%）患有多发性息肉（5个或更多）；11 名（14%） 一级亲属符合锯齿状息肉病综合征 WHO 标准 2（锯齿状息肉病综合征患者的一级亲属靠近乙状结肠的任何数量的锯齿状息肉）。