瞬时受体电位阳离子通道，亚科 M，成员 6； TRPM6

HGNC 批准的基因符号：TRPM6

细胞遗传学位置：9q21.13 基因组坐标（GRCh38）：9:74,722,495-74,887,921（来自 NCBI）

▼ 说明

TRPM6 属于褪黑素（TRPM1; 603576）相关瞬时受体（TRPM）通道家族。TRPM 是主要位于质膜的 Ca（2+）渗透性阳离子通道。TRPM 通道的结构机制包括细胞内 N 和 C 末端、6 个跨膜片段以及第 5 和 6 片段之间的孔区域。N 末端结构域具有保守区域，C 末端结构域包含 TRP 基序、卷曲螺旋区域，在 TRPM6 中还包含 α 蛋白激酶结构域。TRPM6 可能在环孢素的作用下在远曲小管中下调，导致镁损失（Farooqi 等人综述，2011）。

▼ 克隆与表达

Schlingmann 等人通过在染色体 9q22 上低镁血症伴继发性低钙血症（HOMG1; 602014）的关键区域进行定位克隆（2002）和 Walder 等人（2002）确定 TRPM6 基因是致病突变位点。瓦尔德等人（2002）发现TRPM6的完整cDNA序列包含8,429个核苷酸，其中包括6,069个核苷酸的开放解读码组。预测的 TRPM6 蛋白包含 2,022 个氨基酸，计算的分子量约为 234 kD，并包含预测的离子通道结构域和蛋白激酶结构域。Northern 印迹分析检测到在肾脏和结肠中大量表达的 8.5 kb 转录物。Schlingmann 等人通过对各种人体组织进行原位杂交（2002）在结肠上皮细胞、十二指肠、空肠和回肠中观察到 TRPM6 mRNA。

▼ 基因结构

Walder 等人通过将 TRPM6 cDNA 与基因组序列比对（2002）在 166 kb 基因组序列中鉴定出 39 个外显子；施林曼等人（2002）鉴定了 38 个外显子，跨度为 134 kb。后来鉴定出另一个称为外显子 1A 的外显子，位于外显子 1 上游 29 kb 处，编码 5-prime 非翻译区和 10 个其他氨基酸。

▼ 基因功能

Chubanov 等人在尝试分离全长 TRPM6 时（2004）发现人类 TRPM6 基因编码多种 mRNA 亚型。全长 TRPM6 变体未能形成功能性通道复合物，因为它们在 HEK293 细胞和爪蟾卵母细胞中异源表达时保留在细胞内。TRPM6 与其最接近的同源物 Mg（2+）渗透性阳离子通道 TRPM7（605692）特异性相互作用，导致功能性 TRPM6/TRPM7 复合物在细胞表面组装。TRPM6 基因中天然发生的 ser141-to-leu 突变（S141L；607009.0011）消除了 TRPM6 的寡聚组装，从而为低镁血症伴继发性低钙血症提供了细胞生物学解释。Chubanov 等人的数据。

▼ 分子遗传学

施林曼等人（2002）研究了 5 个具有典型 HSH 的家庭（2 个土耳其家庭、1 个瑞典家庭、1 个以色列家庭和 1 个阿尔巴尼亚家庭），发现 TRPM6 基因中有 7 个突变（参见例如 607009.0001-607009.0005）。瑞典和以色列家庭为非近亲结婚，受影响的儿童为 TRPM6 突变复合杂合子。症状出现的年龄从 3 周到 4 个月不等。神经系统症状包括手足抽搐、肌肉痉挛和低镁低钙血症引起的癫痫发作。瓦尔德等人（2002）孤立地鉴定了7个家庭中TRPM6基因的突变（参见例如607009.0006-607009.0010）：3个来自以色列的贝都因阿拉伯家庭、1个来自希腊的阿拉伯家庭、一个来自德国的家庭和另外2个来自以色列的阿拉伯家庭。这是首例因通道激酶突变导致的人类疾病。

莱内兹等人（2014）对来自 5 个不相关家族的 7 名低镁血症和继发性低钙血症患者的 TRPM6 基因进行了测序，发现所有患者均存在纯合或复合杂合突变（参见例如 607009.0012）。

▼ 动物模型

瓦尔德等人（2009）培育了 Trpm6 -/- 小鼠，发现 Trpm6 -/- 小鼠几乎从未存活到断奶，许多在胚胎第 12.5 天就死亡。大多数存活到足月的小鼠都有神经管缺陷，包括无脑畸形和隐性脊柱裂。给母鼠喂食高镁饮食可略微提高后代断奶的存活率。少数存活下来的 Trpm6 -/- 小鼠具有生育能力，但 Trpm6 -/- 小鼠之间的交配无法产生可行的妊娠。Trpm6 +/- 小鼠的电解质正常，但血浆镁含量略低。瓦尔德等人（2009）提出了 Trpm6 在发育中的关键作用，并提出了在神经管闭合中的重要作用。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6、SER590TER

在一个土耳其家庭中，施林曼等人（2002）发现患有低镁血症并继发性低钙血症的婴儿（HOMG1; 602014）在 TRPM6 基因的外显子 15 中存在纯合 1769C-G 颠换，导致 ser590 至 ter（S590X）无义突变。

.0002 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6、IVS18DS、GA、+1

在一个土耳其家庭中，施林曼等人（2002）发现低镁血症伴继发性低钙血症（HOMG1; 602014）是由 TRPM6 基因中的纯合剪接位点突变引起的，该突变导致外显子跳跃（2667+1G-A）。

.0003 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，1-BP DEL，1280A

在一个非近亲结婚的以色列家庭中，施林曼等人（2002）发现患有低镁血症伴继发性低钙血症的婴儿（HOMG1; 602014）是 TRPM6 基因中 2 个突变的复合杂合子：1-bp 缺失（1280delA）导致移码和提前终止（His427fsTer429），13-bp 缺失（3779-91del; 607009.0004）导致移码和提前终止（His427fsTer429）。转变和提前终止（Glu1260fsTer1283）。

.0004 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，13-BP DEL，NT3779

Schlingmann 等人讨论了在患有低镁血症伴继发性低钙血症的婴儿（HOMG1; 602014）中以复合杂合状态发现的 HOMG1 基因（3779-91del）中的 13 bp 缺失（2002），参见 607009.0003。

.0005 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，1-BP DEL，2207G

Schlingmann 等人在阿尔巴尼亚家族的 2 名患有低镁血症并继发性低钙血症的同胞中（HOMG1; 602014）（2002）检测到 TRPM6 基因外显子 16 中 2207G 的纯合缺失，导致移码和提前终止（Arg736fsTer737）。该突变在这个近亲家庭中以纯合状态存在。

.0006 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，IVS16DS，GA，+1

Walder 等人研究的 3 个贝都因近亲亲属中（1997）在低镁血症伴继发性低钙血症（HOMG1; 602014）到 9q 的初始映射中，Walder 等人（2002）发现所有受影响的个体对于TRPM6基因的内含子16中的剪接供体突变都是纯合的：2009+1G-A。预计该突变会破坏离子通道域上游的蛋白质序列。

.0007 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6、ARG484TER

在来自希腊的一个患有低镁血症并继发性低钙血症的阿拉伯家庭中（HOMG1; 602014），Walder 等人（2002）描述了 TRPM6 基因外显子 12 中 C 到 T 转变的纯合性，导致无义突变（arg484 到 ter；R484X），预计该突变会过早终止瞬时受体电位（TRP）结构域上游的基因产物。

.0008 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6、ARG56TER

Walder 等人在患有低镁血症并继发性低钙血症的兄弟姐妹中（HOMG1; 602014）（2002）发现 TRPM6 基因外显子 4 中 C 到 T 转变的杂合性，导致密码子 56 处出现无义突变（arg56 到 ter；R56X）。完整编码区的测序没有揭示该家族的第二个突变。

.0009 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，IVS8DS，GC，+5

Walder 等人在一个近亲家庭中，有 3 名患有低镁血症并继发性低钙血症的个体（HOMG1；602014），其中 2 名有堂兄弟姐妹关系（2002）在 TRPM6 基因（1010+5G-C）的外显子 8 的 3-prime 末端发现纯合剪接供体突变，预计该突变会导致 TRP 结构域上游的破坏。

.0010 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，IVS23AS，AG，-68

Walder 等人在患有低镁血症并继发性低钙血症的兄弟姐妹中（HOMG1; 602014）（2002）鉴定了 TRPM6 基因外显子 24 剪接受体位点（3209-68A-G）上游 68 个核苷酸处 A 到 G 转变的纯合性。这种突变产生了一个假剪接受体位点，预计会在离子通道结构域之后立即破坏蛋白质序列。

.0011 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6、SER141LEU

丘巴诺夫等人（2004）使用了 Schlingmann 等人在 TRPM6 基因中发现的天然存在的 ser141 到 leu（S141L）突变（2002）在患有继发性低钙血症的低镁血症患者（HOMG1; 602014）中证明了 TRPM6 与 TRPM7 寡聚体组装的废除（605692）。为了证明 TRPM6 中的 S141L 突变确实导致了该蛋白质的转移无能，他们在 TRPM7 中进行了同源 S138L 交换。该氨基酸在 TRPM 亚家族中高度保守，其突变导致带有 S138L 突变的 TRPM7 保留在细胞内膜区室中。

.0012 低镁血症伴继发性低钙血症
TRPM6，TYR1053CYS

Lainez 等人在来自土耳其近亲家庭的 3 名患有低镁血症和继发性低钙血症的姐妹中（HOMG1; 602014）（2014）鉴定了 TRPM6 基因中 c.3158A-G 转变的纯合性，导致第六个（最后一个）跨膜结构域内的保守残基处由 tyr1053 替换为 cys（Y1053C）。未受影响的父母和未受影响的姐妹都是突变杂合子。在瞬时转染的 HEK293 细胞的膜片钳分析中，Y1053C 突变体表现出几乎完全丧失功能，表现出低于背景水平的电流幅度。