MYC 结合蛋白 2； MYCBP2

与 MYC 相关的蛋白质；PAM
KIAA0916

HGNC 批准的基因符号：MYCBP2

细胞遗传学位置：13q22.3 基因组坐标（GRCh38）：13:77,044,657-77,327,094（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Guo 等人使用 MYC（190080）的转录激活结构域作为诱饵，对 Burkitt 淋巴瘤细胞系 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后筛选多个 cDNA 文库（1998）获得了编码MYCBP2的全长cDNA，他们将其称为PAM。推导的 4,641 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 510 kD。PAM 含有 N 端亮氨酸拉链；2 个由基本区域分隔的 RCC1（179710）同源结构域（RHD1 和 RHD2）；细胞分裂序列基序；2 个 91 个氨基酸的同向重复序列（PAM 重复序列）；第二个亮氨酸拉链；富含丝氨酸的区域，包含与组蛋白结合蛋白同源的结构域，例如非洲爪蟾 N1/N2（NASP; 603185）；假定的核定位信号；潜在的环锌指结构域；和 2 个假定的 C2H2 型锌指基序。Northern 印迹分析检测到大脑和胸腺中 15 kb PAM 转录物的最高表达。在骨骼肌、胰腺和卵巢中表达中等，在所有其他检查组织中表达较弱。

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998）克隆了 MYCBP2，他们将其命名为 KIAA0916。RT-PCR ELISA 检测到脑中高表达，脾脏、骨骼肌和胎肝中低表达，所有其他外周组织和检查的特定脑区域中中等表达。

Murthy 等人使用马铃薯蛋白（TSC; 191092）作为人类胎儿额叶皮层库的酵母 2 杂交筛选中的诱饵（2004）克隆 PAM。对培养的原代大鼠皮质神经元进行免疫荧光分析，检测到强核 Pam 染色和沿轴突和树突的点状染色。

▼ 测绘

通过筛选基因组 YAC 文库和序列分析，Guo 等人（1998）将 MYCBP2 基因定位到染色体 13q22。

▼ 基因功能

郭等人（1998）确定 PAM 的中心区域位于第二个亮氨酸拉链和组蛋白结合蛋白同源结构域之间，包含 MYC 结合结构域。

通过对大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系和大鼠胚胎脑的共免疫沉淀分析，Murthy 等人（2004）发现 Pam 在体外和体内与马铃薯蛋白相互作用。

皮埃尔等人（2004）发现 PAM 定位于 HeLa 细胞的内质网。血清刺激后，PAM 被 1-磷酸鞘氨醇（S1P）募集至质膜，抑制腺苷酸环化酶（参见 ADCY1；103072）活性。S1P 分两个阶段抑制腺苷酸环化酶：初始阶段（1 至 10 分钟），不依赖于 PAM；晚期阶段（20 至 240 分钟），依赖于 PAM。S1P 激活 PAM 需要蛋白激酶 C（参见 PRKCA；176960）和磷脂酶 C（参见 PLCB1；607120）活性。

Gau 和 Patel（2005）表明，PAM 的 RHD2 足以抑制 Gs-α（GNAS; 139320）刺激的腺苷酸环化酶 5（ADCY5; 600293）活性，并且 RHD2 与 ADCY5 C2 结构域的结合对于这种抑制是必要的，但还不够。此外，他们还发现 PAM 的 his912 和 his913 对于抑制 ADCY5 至关重要。

鲍等人（2018）对 E6-AP 羧基末端（HECT）或环间环（RBR）类 E3 连接酶进行了基于活性的蛋白质分析，并将神经元相关 E3 连接酶 MYCBP2 鉴定为一类环连接 E3 连接酶的明显单一成员，具有酯化活性和对苏氨酸相对于丝氨酸的内在选择性。MYCBP2 包含 2 个必需的催化半胱氨酸残基，可通过硫酯中间体将泛素传递至其底物。此类 E3 连接酶（作者将其命名为 RING-Cys-relay（RCR））的晶体学表征为其机制和苏氨酸选择性提供了深入的见解。鲍等人（2018）得出的结论是，他们的发现表明高等真核生物的细胞调节中涉及非赖氨酸泛素化，并表明 E3 酶具有未被认识到的机制多样性。

▼ 分子遗传学

有关 MYCBP2 基因变异与某种高度近视之间可能关联的讨论，请参阅 610392.0001。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
MYCBP2、5-BP DEL、NT5906

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对高度近视的影响尚未得到证实。

Bredrup 等人发现，一位父亲和 2 个女儿患有“独特”的椎间盘凹陷异常，并且由于眼轴长度增加而患有高度近视（2015）鉴定了 MYCBP2 基因外显子 40 中 5 bp 缺失（c.5906_5910del, NM_015057.4）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Glu1969ValfsTer26）的移码。这种突变是在父亲身上从头产生的，在 300 个挪威外显子组的内部数据库、千个基因组计划或 dbSNP 数据库中都没有发现。作者指出，外显子 40 不编码 MYCBP2 的功能保守结构域，并且 5 bp 删除的功能后果未知。受影响的家庭成员表现出严重发育不良的视盘，在光学相干断层扫描中被深深挖掘。他们的视力也下降，视野检查的敏感性普遍降低，视觉诱发反应显示出较长的潜伏期。受影响的眼睛在核磁共振成像中呈卵圆形，父亲的视神经很薄。作者将这种表型命名为“高度近视椎间盘凹陷异常”。