过氧化物酶3； PRDX3
- PRX3
- 抗氧化蛋白 1；AOP1
HGNC 批准的基因符号：PRDX3
细胞遗传学位置：10q26.11 基因组坐标（GRCh38）：10:119,167,720-119,178,812（来自 NCBI）
▼ 说明
过氧化氧还蛋白通过氧化其催化中心的关键半胱氨酸残基使 H2O2 失活，随后被硫氧还蛋白还原（参见 187700）。随后，硫氧还蛋白通过硫氧还蛋白还原酶被来自 NADPH 的电子还原（参见 TXNRD1；601112）。PRDX3 仅定位于线粒体（Chiribau 等人，2008 年总结）。PRDX3 在 H2O2 解毒中发挥着重要作用（Rebelo 等人的总结，2021）。
▼ 克隆与表达
小鼠 Aop1 蛋白，也称为 Mer5，可能促进小鼠红白血病（MEL） 细胞分化的早期事件（Nemoto 等人，1990）。辻等人（1995） 发现小鼠 Aop1 与鼠伤寒沙门氏菌烷基氢过氧化物还原酶的 C22 亚基有 38% 的氨基酸序列同一性。
Tsuji 等人通过用小鼠 Aop1 cDNA 筛选人白血病细胞系 cDNA 文库（1995）分离出编码人AOP1的cDNA。推导的 256 个氨基酸的人 AOP1 蛋白与小鼠 Aop1 具有 86% 的氨基酸序列相似性，并且与人增殖相关基因 A 产物（PAGA; 176763） 和小鼠应激诱导的腹膜巨噬细胞蛋白 Msp23 具有显着相似性。AOP1 还显示出与酿酒酵母硫醇特异性抗氧化蛋白 TSA 的序列相似性；溶组织内阿米巴的表面抗原，这是一种引起腹泻和器官脓肿形成的致病原虫；以及幽门螺杆菌的一种蛋白质，它是胃炎、溃疡和胃腺癌的病原体。
通过分析 RNAseq 数据，Alio del Barrio 等人（2020） 发现 PRDX3 在离体人角膜内皮细胞以及角膜基质角膜细胞中表达。
▼ 测绘
作者：FISH，Tsuji 等人（1995） 将人类 AOP1 基因（也称为 PRDX3）对应到 10q25-q26。他们将小鼠 Aop1 基因定位到 19 号染色体的远端区域。
Stumpf（2022） 根据 PRDX3 序列（GenBank AK313169） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 PRDX3 基因对应到染色体 10q26.11。
▼ 基因功能
辻等人（1995） 证明重组小鼠 Aop1 可以补充大肠杆菌中的烷基氢过氧化物还原酶突变，表明 Aop1 具有抗氧化蛋白的功能。
施等人（2001） 确定 AOP1 与相思豆蛋白 A 链（ABRA） 相互作用，抑制蛋白质合成并诱导细胞凋亡。通过免疫定位研究，他们确定 AOP1 和 ABRA 在线粒体内共定位。通过检测硫醇依赖性抗氧化活性，他们确定 ABRA 可以以剂量依赖性方式减弱 AOP1 活性。AOP1 的异位表达还阻止线粒体释放细胞色素 c，并抑制 ABRA 处理细胞的细胞凋亡。
在多种人类肿瘤中发现了 MYC 转录因子（190080） 表达失调。MYC 的主要转化活性被认为是通过众多靶基因的转录调节产生的。旺西等人（2002） 表明，编码过氧化还原蛋白基因家族线粒体蛋白的 PRDX3 就是这样一个靶标。PRDX3 的表达由 MYC 诱导，并在 c-myc -/- 细胞中减少。涵盖整个 PRDX3 基因组序列的染色质免疫沉淀分析表明，MYC 优先结合外显子 1 周围的 930 bp 区域。 Wonsey 等人（2002）表明PRDX3是葡萄糖戒断后MYC介导的增殖、转化和细胞凋亡所必需的。使用线粒体特异性荧光探针的结果表明，PRDX3 对于维持转化的大鼠和人类细胞中的线粒体质量和膜电位至关重要。这些数据证明 PRDX3 是维持正常线粒体功能所需的 MYC 靶基因。
通过酵母 2-杂交、下拉和免疫共沉淀分析，Liu 等人（2005） 发现 PRDX3 与 RPK118（RPS6KC1; 617517） 的 PSK 结构域相互作用。共聚焦显微镜显示 RPK118 和 PRDX3 共定位于转染 COS-7 细胞的早期内体上。刘等人（2005）提出RPK118可能参与将PRDX3从其合成的细胞质转运至其发挥作用的线粒体或其他膜结构。
奇里鲍等人（2008） 发现叉头框蛋白转录因子 FOXO3A（602681） 是人心脏成纤维细胞中 PRX3 基础表达所必需的。他们在 PRX3 启动子区域鉴定了 2 个 FOXO 调控序列，并表明 FOXO3A 与这两个调控序列的结合是 FOXO3A 介导的 PRX3 报告质粒激活所必需的。奇里鲍等人（2008） 得出结论，FOXO3A 介导 PRX3 表达，并表明这种调节可能在心脏成纤维细胞的氧化应激抵抗中发挥关键作用。
▼ 分子遗传学
脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 32
Rebelo 等人在 5 名不同种族血统（库尔德人、印度人、欧洲人）的常染色体隐性脊髓小脑共济失调 32（SCAR32；619862） 的无关患者中进行了研究（2021） 鉴定了 PRDX3 基因的纯合或复合杂合突变（604769.0001-604769.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在可用于研究的 DNA 家族中与疾病分离。有 2 个错义突变、1 个无义突变、1 个移码突变和 1 个剪接位点。除剪接位点突变外，所有突变均影响高度保守的 PRX_Typ2cys 结构域。4 名患者的成纤维细胞（包括那些具有错义变异的患者）显示缺乏 PRDX3 蛋白；第五名患者的成纤维细胞显示出微弱的条带。5 名患者中有 4 名 PRDX5（606583） 也降低。与对照组相比，患者成纤维细胞的谷胱甘肽过氧化物酶活性降低。其中一种变体（D202N；604769.0001）的体外功能表达研究表明线粒体呼吸减少，表明 ATP 生成可能受到损害。人小脑髓母细胞瘤细胞中 PRDX3 的敲低导致细胞活力显着降低，并与 H2O2 增加相关，表明突变细胞更容易受到氧化应激的影响。雷贝洛等人（2021） 得出的结论是，SCAR32 的发病机制涉及线粒体功能障碍以及由于 PRDX3 缺失而导致细胞对氧化应激的脆弱性增加。0001）证明线粒体呼吸减少，表明 ATP 生成可能受到损害。人小脑髓母细胞瘤细胞中 PRDX3 的敲低导致细胞活力显着降低，并与 H2O2 增加相关，表明突变细胞更容易受到氧化应激的影响。雷贝洛等人（2021） 得出的结论是，SCAR32 的发病机制涉及线粒体功能障碍以及由于 PRDX3 缺失而导致细胞对氧化应激的脆弱性增加。0001）证明线粒体呼吸减少，表明 ATP 生成可能受到损害。人小脑髓母细胞瘤细胞中 PRDX3 的敲低导致细胞活力显着降低，并与 H2O2 增加相关，表明突变细胞更容易受到氧化应激的影响。雷贝洛等人（2021） 得出的结论是，SCAR32 的发病机制涉及线粒体功能障碍以及由于 PRDX3 缺失而导致细胞对氧化应激的脆弱性增加。
Rebelo 等人在 2 名近亲父母出生的无关患者中携带 SCAR32（2022） 鉴定了 PRDX3 基因中的纯合无义突变（R15X, 604769.0003; Q220X, 604769.0004）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序在一组共济失调患者中发现的。未进行功能研究。
Martinez-Rubio 等人在一个由近亲父母出生的孩子中携带 SCAR32（2022） 鉴定出 PRDX3 基因中的纯合突变（D163E; 604769.0009）。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。PRDX3 蛋白在患者成纤维细胞中显着减少。与野生型细胞相比，患者成纤维细胞在接触 L-丁硫氨酸亚磺酰胺（一种谷胱甘肽合成抑制剂）后，线粒体超氧化物增加，活力降低。过表达具有 D163E 突变的 PRDX3 的 HeLa 细胞线粒体含量减少，线粒体形态异常，嵴含量减少。
点状和多色性后弹力层前角膜营养不良
在 4 个患有点状和多色性后弹力层前角膜营养不良（PPPCD; 619871） 的西班牙家庭中，Alio del Barrio 等人（2020） 鉴定了 PRDX3 基因（D190H; 604769.0006） 中的错义突变的杂合性，该突变与每个家族中的疾病完全分离，并且在公共变异数据库中未发现。
Choo 等人对一名患有 PPPCD 的 38 岁西班牙女性进行了研究（2022） 筛选了 PRDX3 基因并鉴定了先前报道的 D190H 突变的杂合性。没有报道家庭隔离。
▼ 动物模型
雷贝洛等人（2021） 发现果蝇中 prx3 基因的敲低会导致中枢神经系统协调运动功能缺陷和寿命轻度缩短。暴露于氧化应激后，突变动物的存活率进一步降低。prx3 的缺失导致大脑细胞凋亡增加，表明大脑退化。
▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：
.0001 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 32
PRDX3，ASP202ASN
Rebelo 等人在 2 名无关的男性中，均为库尔德血统（家族 1 和家族 2），患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 32（SCAR32；619862）（2021） 在 PRDX3 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.604G-A 转换（c.604G-A, NM_006793.5），导致 PRX_Typ2cys 结构域中的保守残基处由 asp202 替换为 asn（D202N）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。分子模型表明 D202N 发生在蛋白质二聚体界面，可能影响蛋白质稳定性。患者成纤维细胞未显示 PRDX3 表达，这可能是由于蛋白酶体降解所致。体外功能表达研究表明，D202N 变体导致线粒体呼吸减少，表明 ATP 生成受损。
.0002 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 32
PRDX3，1-BP DUP，340G
Rebelo 等人在一名患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 32（SCAR32; 619862） 的 55 岁德国女性（家族 3）中进行了研究（2021） 在 PRDX3 基因的外显子 4 中发现了纯合 1-bp 重复（c.340dupG, NM_006793.5），导致 PRX_Typ2cys 结构域内的移码和提前终止（Ala114GlyfsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 PRDX3 表达，与功能丧失一致。
.0003 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 32
PRDX3，ARG170TER
Rebelo 等人发现，一名 32 岁男性，父母为印度近亲（家族 4），患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 32（SCAR32；619862）（2021） 在 PRDX3 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.508C-T 转换（c.508C-T, NM_006793.5），导致 PRX_Typ2cys 结构域中的 arg170 到 ter（R170X） 替换。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行家庭隔离研究。患者成纤维细胞缺乏 PRDX3 表达，与功能丧失一致。
.0004 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 32
PRDX3，ALA142GLY
Rebelo 等人发现，一名 40 岁的法国男性，其父母无关（家族 5），患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 32（SCAR32；619862）（2021） 鉴定了 PRDX3 基因中的复合杂合突变：外显子 4 中的 c.425C-G 颠换（c.425C-G，NM_006793.5），导致 PRX_Typ2cys 结构域中的保守残基处由 ala142 到甘氨酸（A142G） 取代，以及内含子 1 中的 A 到 G 转变（c.37-2A-G） ；604769.0005），导致拼接异常。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。在蛋白质印迹分析中，患者成纤维细胞显示出一条微弱的 PRDX3 条带，表明检测到的产物可能是 A142G，但不能排除泄漏剪接缺陷。
.0005 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 32
PRDX3，IVS1AS，AG，-2
讨论 PRDX3 基因内含子 1（c.37-2A-G，NM_006793.5）中 A 到 G 的转变，导致剪接位点改变，Rebelo 等人在常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 32（SCAR32；619862）患者的复合杂合状态中发现了这种转变（2021），参见 604769.0004。
.0006 角膜营养不良，点状和多色前弹力层
PRDX3，ASP190HIS
在来自 4 个西班牙家庭（家庭 1 至 4）的患有点状和多色前弹力层角膜营养不良（PPPCD；619871） 的受影响个体中，Alio del Barrio 等人（2020） 鉴定了 PRDX3 基因中 c.568G-C 转换（c.568G-C, NM_006793.4） 的杂合性，导致 asp190 到 hiss（D190H） 取代。该突变在所有 4 个家族中与疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。功能分析未见报道。对与 D190H 变体相邻的罕见变体进行的单倍型分析显示，在家族 1、2 和 3 中存在相同的迷你单倍型，但在 PPPCD 家族 4 中没有，这表明 PRDX3 变体可能源自家族 1 至 3 中的共同祖先，并且在家族 4 中孤立出现。
Choo 等人对一名患有 PPPCD 的 38 岁西班牙女性进行了研究（2022） 筛选了 PRDX3 基因并鉴定了先前报道的 D190H 突变的杂合性。没有报道家庭隔离。
.0007 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 32
PRDX3，ARG15TER
Rebelo 等人在一名 18 岁女性（患者 1）中进行了研究，她的父母是叙利亚近亲，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 32（SCAR32；619862）（2022） 鉴定了 PRDX3 基因外显子 2 中 c.43C-T 转变的纯合性，导致 arg15 至 ter（R15X） 取代。该突变是通过全外显子组或全基因组测序在一组共济失调患者中发现的，在父母中以杂合状态存在。该妇女的一位表弟也受到同样的影响，但她没有进行基因检测。未进行功能研究。
.0008 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 32
PRDX3，GLN220TER
Rebelo 等人对一名 51 岁男性（患者 2）进行了研究，该男性的父母是土耳其近亲，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 32（SCAR32；619862）（2022） 鉴定了 PRDX3 基因外显子 6 中 c.658C-T 转变的纯合性，导致 gln220 到 ter（Q220X） 的取代。该突变是通过全外显子组或全基因组测序在一组共济失调患者中发现的，在父母中以杂合状态存在。该患者有一个类似患病的同胞，但没有进行基因检测。未进行功能研究。
.0009 脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 32
PRDX3，ASP163GLU
Martinez-Rubio 等人在一名近亲父母所生患有常染色体隐性脊髓小脑共济失调 32（SCAR32; 619862） 的儿童中（2022） 鉴定了 PRDX3 基因中 c.489C-G 颠换（c.489C-G，NM_006793.5）的纯合性，导致 asp163-to-glu（D163E） 取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，父母和未受影响的同胞是突变携带者。PRDX3 蛋白在患者成纤维细胞中显着减少。过表达具有 D163E 突变的 PRDX3 的 HeLa 细胞线粒体含量减少，线粒体形态异常，嵴减少。
