COFFIN-虹膜综合征 2； CSS2

智力低下，常染色体显性遗传 14；MRD14

此条目中代表的其他实体：
染色体 1p36.11 复制综合症，包括在内

有证据表明 Coffin-Siris 综合征 2（CSS2）是由染色体 1p36 上 ARID1A 基因（603024）的杂合突变引起的。

▼ 说明

Coffin-Siris 综合征是一种先天性畸形综合征，其特征是发育迟缓、智力障碍、面部特征粗糙、喂养困难、第五指甲和第五远端指骨发育不全或缺失。还可能出现其他更多变化的特征。ARID1A突变患者具有广泛的表现，从严重的智力障碍和可能导致早期死亡的严重内部并发症到轻度智力障碍（Kosho等人的总结，2014）。

有关 Coffin-Siris 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 CSS1（135900）。

ARID1A 基因重复的染色体 1p36.11 重复综合征的特征是智力发育受损、小头畸形、面部特征畸形以及手足异常。

▼ 临床特征

鹤崎等人（2012）报告了 3 名个体发育迟缓、胼胝体异常、无名指/脚趾甲缺失/发育不良、头皮毛发稀疏、睫毛长、面部外观粗糙、嘴巴宽、嘴唇厚、耳朵异常。没有报道癫痫发作、上睑下垂和巨舌症。所有人都存在喂养和吸吮问题以及频繁的感染和心脏检查。3 名检查者中有 2 名身材矮小，2 名检查者中有 2 名手脚第五指骨缺失/发育不良。

维佐雷克等人（2013）报道了一名患有 CSS2 的男孩。额部发际线低，眉毛浓密拱形，睫毛长，下垂，耳位低，上朱缘薄，下朱缘饱满，鼻梁平，鼻宽，口大，舌大，耳朵异常。骨骼检查结果包括短指骨，所有手指和脚趾的指甲轻度发育不全，以及突出的指间关节和骨龄延迟。他的精神运动发育迟缓，伴有肌张力低下和癫痫发作；脑部影像显示胼胝体异常。

参天等人（2013）报道了 4 名无关的 CSS2 患者。临床特征包括肌张力低下、喂养问题、视力问题、精神运动发育迟缓、言语能力差以及畸形面部特征，包括粗眉毛、长睫毛、扁平鼻梁、厚鼻翼、前倾鼻子、厚下朱红和畸形耳朵。患者患有一般性短指，伴有指甲发育不良和牙列延迟。脑成像显示 2 名患者胼胝体发育不全。

染色体 1p36.11 微重复综合征

比达特等人（2017）报道了 4 名患者在染色体 1p36.11 上存在类似的微重复，涉及 ARID1A 基因。患者 1 最初由 Coutton 等人报告（2013）。这些患者具有相似的表型，主要包括小头畸形、智力发育受损、运动里程碑延迟、手足异常、生长障碍、便秘、频繁气道感染、畸形面部特征和刻板印象。所有患者均具有特征性的鼻尖，鼻翼有缺口且鼻小柱较低。上唇外侧朱红边缘缺损，额头高，头发稀疏。脚部非常独特，有短指、大脚趾缩短且向内偏斜。两个基因，ARID1A 和 PIGV，被纳入最小临界区域；ARID1A 基因被完全复制，而 PIGV 基因被部分包含。其中两名患者张力低下，三名患者有刻板行为，没有一人出现癫痫发作。报告发布时的年龄为 6 岁至 34 岁。

▼ 分子遗传学

Tsurusaki 等人在 3 名 Coffin-Siris 综合征患者中（2012）鉴定了 ARID1A 基因中的突变：移码（603024.0001）和 2 个过早终止突变（603024.0002、603024.0003）。具有移码突变的患者患有肝母细胞瘤。ARID1A 的单倍体不足和/或纯合失活已在多种类型的癌症中发现，但在肝母细胞瘤中未发现。

Wieczorek 等人结合使用全外显子组测序、23 个 SWI/SNF 复合基因的新一代测序和分子核型分析（2013）在 46 名临床表型与 Coffin-Siris 综合征或 Nicolaides-Baraitser 综合征（NCBRS; 601358）一致的患者中，发现了 28 名（60%）的突变，显示出相似的特征。只有 1 名患者的 ARID1A 基因存在杂合截短突变，这可能是体细胞嵌合体（R1989X；603024.0004）。没有对该变体进行功能研究。

Santen 等人在 4 名无关的 CSS2 患者中（2013）鉴定了ARID1A基因中的4种不同的从头杂合致病性突变（参见例如603024.0005-603024.0006）。尽管程度不同，但所有突变均显示为体细胞嵌合体。参天等人（2013）指出，Arid1a 基因的纯合性缺失对于小鼠来说是胚胎致死的，并表明 ARID1A 基因中的种系变异的截短对于人类来说也可能是胚胎致死的。这些患者是从 63 名临床诊断为 CSS 的患者中筛选出来的，他们对 BAF 复合体的 6 个基因进行了突变筛查。没有进行变体的功能研究。

染色体 1p36.11 微重复

Bidart等人报告的4例智力发育障碍综合征患者的染色体1p36.11微重复（2017）范围为 190 至 327 kb。重复的最小关键区域为 122 kb（chr1:27,001,256-27,123,236, GRCh37），并且在每种情况下都包括 ARID1A 基因的完全重复和 PIGV（610274）基因的部分重复。这是参与复制的唯一 2 个基因。RNA-seq 和定量 RT-PCR 证明患者中 ARID1A 过表达 1.5 倍，而 PIGV 表达没有改变。转录组分析揭示了与小头畸形和发育障碍相关的多个基因的表达失调，以及与小头畸形相关的信号通路的参与，包括 polo 样激酶（PLK）通路（参见 PLK1, 602098）。RNA-seq 分析显示参与细胞周期、细胞增殖、细胞死亡以及 DNA 复制、重组和修复的基因失调，ARID1A 已被证明是其中的关键转录调节因子。比达特等人（2017）还指出，在健康受试者的拷贝数变异的任何数据库中都没有报告完全包含 ARID1A 的重复。