GEM 核细胞器相关蛋白 2； GEMIN2

GEM 相关蛋白 2
SMN 相互作用蛋白 1；SIP1

HGNC 批准的基因符号：GEMIN2

细胞遗传学位置：14q21.1 基因组坐标（GRCh38）：14:39,114,323-39,136,973（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

超过 98% 的脊髓性肌萎缩症患者的 SMN 基因（参见 SMN1；600354）发生突变或缺失（参见 SMA；253300）。SMN 已定位于称为宝石（卷绕体双子座）的核隔间。Liu 等人使用以 SMN 为诱饵的酵母 2 杂交系统（1997）发现了一种新的蛋白质，SIP1（SMN 相互作用蛋白-1）。SIP1 表达为 1.3 kb 转录物，编码 279 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 32 kD。非洲爪蟾 SIP1 在氨基酸水平上与人类 SIP1 具有 90% 的相同性。此外，人类 SIP1 与酿酒酵母 Brr1 具有显着的同一性，后者已被证明参与 snRNP 生物发生（参见 601664）。

▼ 基因功能

刘等人（1997）证明 SMN 和 SIP1 在体内和体外紧密相互作用，并共定位于细胞核和细胞质中的宝石中。300-kD SMN-SIP1 复合物的免疫纯化表明，除了 SMN 和 SIP1 之外，它还含有剪接体 snRNP 核心蛋白。SMN 与多个 snRNP Sm 核心蛋白相互作用，并包含 2 个不同的结合位点，一个用于 SIP1，一个用于 Sm 蛋白。

Fischer 等人对非洲爪蟾卵母细胞的研究（1997）证明 SMN-SIP1 复合物与细胞质中的剪接体 snRNA U1（180680）和 U5（180691）相关。针对 SMN-SIP1 复合物的抗体强烈干扰常见（Sm） snRNP 蛋白与剪接体 snRNA 的细胞质组装以及 snRNP 复合物进入细胞核的过程。费舍尔等人（1997）得出结论，SMN-SIP1 复合物直接参与剪接体 snRNP 的生物发生。作者认为剪接体 snRNP 生物发生的缺陷是 SMA 的原因。

汉努斯等人（2000）确定粟酒裂殖酵母蛋白 Yab8p 在结构和功能上与高等真核生物中发现的 SMN 相关。Yab8p 与一种名为 Yip1p 的新型酵母蛋白相互作用，该蛋白与 SIP1 具有同源性。Yab8p 通过其 N 末端与 Yip1p 相互作用，其方式类似于 SMN-SIP1 结合。在条件敲除酵母菌株中，Yab8 表达的抑制导致 Poly（A） mRNA 核积聚并抑制剪接。作者得出结论，Yab8p 是参与剪接的新因子，并表明 Yab8p 发挥与 SMN 核库相似或相同的功能，而 Yip1p 可能是 SIP1 的同源物。

梅斯特等人（2000）表明针对 SMN 的单克隆抗体可抑制前 mRNA 剪接。使用生化分级分离和抗 SMN 免疫亲和层析，他们鉴定了 2 种不同的核 SMN 复合物，称为 NSC1 和 NSC2。NSC1 是一种不含 U snRNA 的 20S 复合物，含有至少 10 个蛋白质，包括 SIP1、推定的解旋酶 dp103/Gemin3 和新型 dp103/Gemin3 相互作用蛋白 GIP1/Gemin4。NSC1 还包含剪接体 Sm 蛋白的特定子集，表明 SMN-Sm 蛋白相互作用并不限于细胞质。作者得出结论，核 SMN 通过调节 U snRNP 的 Sm 蛋白组成来影响剪接。

杨等人（2000）使用生物分子相互作用分析证明 SMN 自关联通过外显子 2b 和 6 编码的区域发生，外显子 2b 编码 SIP1 的结合位点，并且 SMN 单体内的外显子 2 和 4 编码区域之间也发生相互作用。SIP1 结合不需要 SMN 的二聚化。作者提出了一个模型，其中线性寡聚物或闭合环可能由 SMN 单体形成，这被认为是 SMN 参与 RNA 剪接的先决条件。

雅布隆卡等人（2001）通过共聚焦免疫荧光研究表明，运动神经元神经突中大量 Smn 不与 Sip1 共定位，这表明 Smn 可能发挥不依赖于 Sip1 的运动神经元特异性功能。在小鼠早期发育过程中，Sip1 在脊髓中高表达，而在出生后发育过程中，表达量与 Smn 平行下降。来自 SMA 患者的细胞系或 SMA 转基因小鼠模型中 Smn 产量的减少与 Sip1 的同时减少同时发生，这表明 Sip1 和 Smn 的表达可能是紧密共同调节的。

卡里西米等人（2006）发现在没有 SMN 复合物的情况下，GEMIN6（607006）、GEMIN7（607419）和 UNRIP（STRAP; 605986）与稳定的细胞质复合物相关。GEMIN8（300962）直接与 SMN 结合并介导 GEMIN6-GEMIN7-UNRIP 与 SMN 和 GEMIN2 的相互作用。GEMIN8 的敲低消除了 GEMIN6-GEMIN7-UNRIP 与 SMN 复合物的相互作用，减少了 Sm 蛋白与 SMN 复合物的关联，并损害了 Sm 核心形成。卡里西米等人（2006）得出结论，GEMIN6、GEMIN7、GEMIN8 和 UNRIP 是 Sm 蛋白与 SMN 复合物有效结合所必需的。

▼ 基因结构

赫尔姆肯等人（2000）确定SIP1基因包含10个外显子。他们还鉴定了 5 种转录亚型。

▼ 测绘

由于 SMN1 和 SIP1 属于同一途径并且是同一蛋白质复合物的一部分，Helmken 等人（2000）质疑SIP1内的突变是否与非SMN突变的SMA患者（约占大多数SMA患者组的4%）的表型变异和出现有关。通过荧光原位杂交，他们将SIP1基因定位到14q13-q21。他们指出，该染色体区域没有与 SMA 相关的疾病。

Hartz（2015）根据 GEMIN2 序列（GenBank AB037701）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 GEMIN2 基因对应到染色体 14q21.1。

▼ 分子遗传学

排除研究

赫尔姆肯等人（2000）对 23 名未显示任何 SMN1 突变的典型 SMA 患者的整个编码区进行了测序。SIP1内未发现突变或多态性。此外，他们对 11 个 SMA 家族的 26 个 SMA 同胞的整个 SIP1 编码区进行了测序，这些家族的 SMN1 基因座具有相同的基因型，但表型不同，同样没有发现突变。最后，在表型变异的同胞中没有观察到 5 种亚型的表达水平存在差异。基于这些数据，Helmken 等人（2000）表明表型变异和 5q-unlinked SMA 都不是由 SIP1 内的突变引起的。