白细胞介素5; IL5

嗜酸性粒细胞分化因子；EDF

HGNC 批准的基因符号：IL5

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:132,541,445-132,556,815（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

坎贝尔等人（1987）使用鼠 EDF cDNA 克隆作为探针，从 lambda 噬菌体的基因组文库中克隆了嗜酸性粒细胞分化因子（EDF）。预测的 134 个氨基酸的氨基酸序列与报道的人白细胞介素 5 的序列相同，但与其他已知的造血生长调节剂没有显着的同源性。Interleukin-5 是一种选择性嗜酸性粒细胞激活生长激素。氨基酸序列与鼠EDF的氨基酸序列大约70%相同。将人EDF基因转染至猴COS细胞后表达的重组人EDF刺激正常人骨髓中嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞集落的产生，但对中性粒细胞或单核细胞（单核细胞和淋巴细胞）的产生没有影响。

田边等人（1987）克隆了IL5基因并确定了其结构。

横田等人（1987）得出结论，单个 cDNA 克隆编码的蛋白质可作为 B 细胞和嗜酸性粒细胞的生长和分化因子。

▼ 基因结构

坎贝尔等人（1987）发现人类IL5基因含有3个内含子。

▼ 测绘

高桥等人（1989）通过原位杂交将IL5基因定位到5q23.3-q31.1。萨瑟兰等人（1988）通过原位杂交将该基因分配到5q31，并表明该基因在5q-综合征中被删除。至少 3 个参与造血作用的其他基因位于同一区域：IL3（147740）、GMCSF（138960）和 FMS（164770）。钱德拉塞卡拉帕等人（1990）证明 IL4 和 IL5 在物理上紧密相连，最大间隔为 310 kb。他们之间似乎有一个HTF岛。IL3 和 CSF2（138960）位于 5q 的同一区域，无法与 IL4 或 IL5 物理连接。威尔曼等人（1993）将IRF1（147575）对应到5q31.1，得出的结论是基因的顺序是：cen--IL4--IL5--IRF1--CDC25C--IL3/CSF2--tel。

▼ 基因功能

科夫曼等人（1989）表明，IL5 的单克隆抗体完全抑制了被线虫寄生的小鼠的血液嗜酸性粒细胞增多，但对响应感染的血清 IgE 增加没有影响。相比之下，白介素 4（147780）抗体可抑制寄生虫诱导的 IgE，但不能抑制嗜酸性粒细胞增多。

Cogan 等人在患有嗜酸性粒细胞增多综合征的患者中（参见 131400）（1994）证明了 2 型辅助 T 细胞的克隆增殖，并表明大量 IL5 的产生导致嗜酸性粒细胞增多，白细胞介素 4 导致 IgE 过度产生。

Pereira 等人研究了 30 名哮喘受试者和 30 名非哮喘受试者（1998）通过 SSCP 和异源双链体分析，发现 IL5 的所有 4 个外显子以及启动子和 3 引物非翻译区与正常序列相比没有变化。他们得出的结论是，IL5 基因突变不太可能是遗传性哮喘易感性的常见原因。

西蒙等人（1999）发现在一些特发性嗜酸性粒细胞增多症患者中出现产生白细胞介素 5 的异常 T 细胞克隆群。在 60 名特发性嗜酸性粒细胞增多症患者中，有 16 名患者的循环 T 细胞免疫表型异常。在这些患者中，每一位的异常免疫表型都是独特的。16 名患者中有 8 名获得了 T 细胞受体克隆重排的证据。异常T细胞在体外产生大量白细胞介素5。在初次血液分析时，16 名患者中有 15 名没有恶性淋巴组织增生性疾病的证据。

布罗德等人（1999）回顾了调节嗜酸性粒细胞炎症的基因，包括 IL5。

长程调控元件很难通过实验发现；然而，它们在哺乳动物中往往是保守的，这表明跨物种序列比较应该可以识别它们。为了寻找调控序列，Loots 等人（2000）检查了约 1 兆碱基的人类和小鼠直系同源序列，以查找在至少 100 个碱基对上具有大于或等于 70% 同一性的保守非编码元件。发现了 90 个符合这些标准的非编码序列，对其中 15 个元件的分析发现，大约 70% 在哺乳动物中是保守的。对繁殖人类 5q31 酵母人工染色体的转基因小鼠中最大元件的表征表明，它是 3 个基因（interleukin-4、interleukin-13（147683）和 interleukin-5）的协调调节因子。这个保守的非编码序列，Loots 等人将其称为 CNS1（2000），长度为 401 bp，位于 IL4 和 IL13 之间的基因间区域，大约 13 kb。CNS1 在哺乳动物中表现出高度的保守性（在小鼠、人类、牛、狗和兔子中具有 80% 的同一性），这与在侧翼基因 IL4 和 IL13 的编码区中观察到的相对较低的保守性形成鲜明对比，这两个基因在人类和小鼠之间只有 50% 的同一性。该元件在人类基因组中是单拷贝，并且在进化过程中一直保守，不仅在序列方面而且在基因组位置方面也如此，已在狗、狒狒、人类和小鼠中定位到 IL4-IL13 基因间区域。转基因小鼠实验表明，CNS1 通过影响 IL4、IL13 和 IL5 的转录活性发挥作用。

通过对含有 5q31 细胞因子基因的人类 YAC 转基因小鼠进行分析，Lacy 等人（2000）确定人类蛋白质是在体外 Th2 条件下产生的，并在体内响应巴西尼波圆线虫（一种 Th2 诱导刺激物）。作者观察到对小鼠淋巴器官没有不利影响。与对照小鼠相比，转基因小鼠产生内源性小鼠细胞因子的细胞更少，这表明小鼠和人类基因之间存在稳定表达的竞争。数据还表明，人类转基因内的调节元件能够与反式作用鼠因子相互作用。

正常肠粘膜含有丰富的免疫球蛋白 A（IgA）分泌细胞，这些细胞是由肠道相关淋巴组织中的 B 细胞产生的。莫拉等人（2006）表明来自肠道相关淋巴组织的树突状细胞（DC）诱导 B 细胞上 IgA 和肠道归巢受体的 T 细胞孤立表达。肠道相关淋巴组织 DC 衍生的视黄酸单独赋予肠道趋向性，但不能促进 IgA 分泌。然而，视黄酸与肠道相关淋巴组织 DC 衍生的 IL6（147620）或 IL5 有效协同作用，诱导 IgA 分泌。莫拉等人（2006）结果发现，缺乏视黄酸前体维生素 A 的小鼠小肠中缺乏 IgA 分泌细胞。莫拉等人。

远藤等人（2011）检查了细胞表面标志物的表达，以鉴定功能不同的小鼠 Th2 细胞亚群。FACS 分析证明了基于 Cd62l（SELL; 153240）和 Cxcr3（300574）表达水平的高或低的 4 个 Th2 亚群。所有 4 个亚群均产生相当水平的 Il4 和 Il13，但表达低水平 Cd62l 和 Cxcr3 的 Th2 细胞（Cd62l-lo/Cxcr3-lo 细胞）选择性产生 Il5。Cd62l-lo/Cxcr3-lo 细胞中 IL5 的产生伴随着组蛋白 H3-K4 甲基化，组蛋白 H3-K4 甲基化是 IL5 启动子处染色质允许构象的标记。DNA微阵列分析和定量RT-PCR显示，与缺乏Il5表达的记忆Th2细胞相比，表达Il5的Cd44（107269）阳性记忆Th2细胞具有较低水平的Eomes（604615）和Tbx21（604895）以及较高水平的Rora（600825）和Pparg（601487）。RNA沉默证明Eomes下调是Il5表达所必需的，并且Eomes对Il5启动子处的H3-K4甲基化没有影响。相反，Eomes 通过抑制 Gata3 与 Il5 启动子的结合来抑制 Gata3（131320）转录活性。Cd62l-lo/Cxcr3-lo 细胞的耗竭可改善小鼠记忆性 Th2 细胞依赖性气道炎症。远藤等人（2011）得出结论，IL5 的产生优先发生在受 EOMES 表达调节的 CD62L-lo/CXCR3-lo 亚群中。RNA沉默证明Eomes下调是Il5表达所必需的，并且Eomes对Il5启动子处的H3-K4甲基化没有影响。相反，Eomes 通过抑制 Gata3 与 Il5 启动子的结合来抑制 Gata3（131320）转录活性。Cd62l-lo/Cxcr3-lo 细胞的耗竭可改善小鼠记忆性 Th2 细胞依赖性气道炎症。远藤等人（2011）得出结论，IL5 的产生优先发生在受 EOMES 表达调节的 CD62L-lo/CXCR3-lo 亚群中。RNA沉默证明Eomes下调是Il5表达所必需的，并且Eomes对Il5启动子处的H3-K4甲基化没有影响。相反，Eomes 通过抑制 Gata3 与 Il5 启动子的结合来抑制 Gata3（131320）转录活性。Cd62l-lo/Cxcr3-lo 细胞的耗竭可改善小鼠记忆性 Th2 细胞依赖性气道炎症。远藤等人（2011）得出结论，IL5 的产生优先发生在受 EOMES 表达调节的 CD62L-lo/CXCR3-lo 亚群中。

努斯鲍姆等人（2013）表明血清 IL5 水平由外周组织中的长寿命 2 型先天淋巴（ILC2）细胞维持。ILC2 细胞组成型分泌 IL5，并在 2 型炎症期间被诱导共表达 IL13，导致局部嗜酸性粒细胞趋化因子（参见 601156）产生和嗜酸性粒细胞积聚。在由嗜酸性粒细胞和嗜酸粒细胞趋化因子组成的小肠中，ILC2细胞共表达IL5和IL13；这种共表达在摄入热量后增强。昼夜节律同步血管活性肠肽（VIP; 192320）还通过 VPAC2 受体（VIPR2; 601970）刺激 ILC2 细胞释放 IL5，将嗜酸性粒细胞水平与代谢循环联系起来。组织 ILC2 细胞通过组成型和刺激的细胞因子表达来调节基础嗜酸性粒细胞生成和组织嗜酸性粒细胞积累，

▼ 分子遗传学

罗德里格斯等人（1996）指出，作为嗜酸性粒细胞生成、嗜酸性粒细胞成熟和激活以及 IgA 产生的主要调节剂，IL5 以多种方式有助于人体针对各种病原体的免疫防御，包括消化道和呼吸道的蠕虫和传染源。另一方面，嗜酸性粒细胞数量的增加和这些细胞的激活，两者都与 IL5 产生升高有关，是严重病理性疾病的原因，如哮喘或嗜酸性粒细胞增多综合征。为了研究遗传因素在暴露于类似抗原刺激的受试者中观察到的 IL5 产生的巨大变异性中的作用，Rodrigues 等人（1996）对感染曼氏血吸虫蠕虫寄生虫的巴西人群进行了隔离分析。对这些受试者的血液单核细胞在用寄生虫提取物（血吸虫声波虫指定为 IL5/SS）或 T 淋巴细胞丝裂原植物血凝素（指定为 IL5/PHA 表型）进行体外再刺激后产生的 IL5 水平进行分析。结果为 Rodrigues 等人提供了证据（1996）控制IL5/SS和IL5/PHA产生并分别占表型变异70%和73%的共显性主基因的分离；对于两种表型，导致 IL5 产生低的等位基因的频率约为 0.22。他们发现这些基因与之前研究中检测到的控制曼氏沙门氏菌感染强度的基因之间没有显着关系。

染色体 5q31-q33 上的 SM1 基因座（181460）与非洲血吸虫（血吸虫）物种曼氏血吸虫的感染强度相关。埃利斯等人（2007）在一项巢式病例对照研究中，对 5q31-q33 区域的 3 个基因（IL4、IL5 和 IL13）的 30 个 HapMap 标记 SNP 进行了基因分型，该研究涉及 159 名推定易受亚洲血吸虫属、日本血吸虫再次感染的个体、133 名推定耐药个体和 113 名有症状感染的个体。他们在 IL5 的 3-prime UTR 中发现了 2 个强连锁的 SNP，即 rs4143832 和 rs17690122，它们与症状感染的易感性相关。埃利斯等人（2007）得出结论，IL5 3-prime UTR 的变异可能会调节有症状感染个体的免疫反应。