基质金属蛋白酶 3; MMP3

溶基质素 I；STMY1；STR1；SL1
TRANSIN

HGNC 批准的基因符号：MMP3

细胞遗传学位置：11q22.2 基因组坐标（GRCh38）：11:102,835,801-102,843,609（来自 NCBI）

▼ 说明

人成纤维细胞溶基质素（也称为转蛋白或基质金属蛋白酶-3）是一种与胶原酶（MMP1; 120353）密切相关的蛋白聚糖酶，具有广泛的底物特异性。它是一种主要由结缔组织细胞产生的分泌型金属蛋白酶。与其他金属蛋白酶一起，它可以协同降解细胞外基质的主要成分（Sellers 和 Murphy，1981）。Stromelysin 能够降解蛋白聚糖、纤连蛋白、层粘连蛋白和 IV 型胶原蛋白，但不能降解间质 I 型胶原蛋白。

▼ 克隆与表达

惠瑟姆等人（1986）发现从胶原酶和溶基质素的 cDNA 预测的氨基酸序列表明它们是密切相关的酶，其中一个由 14 个氨基酸组成的特别保守的区域与细菌金属蛋白酶嗜热菌蛋白酶的锌螯合区域具有显着的同源性（Matthews 等，1974）。

威廉等人（1987）纯化并确定了人溶基质素的完整一级结构。它以前酶原形式合成，计算大小为 53,977 Da 和 17 个氨基酸信号肽。一级结构的比较表明溶基质素是大鼠转蛋白的人类类似物。索斯等人（1988）确定了人基质金属蛋白酶-3的完整一级结构，其具有477个氨基酸残基，包括17个残基的信号肽。研究结果表明 MMP3 与溶基质素相同。MMP3 和胶原酶的序列有 54% 相同，表明这两种蛋白酶具有共同的进化起源。科克利蒂斯等人（1991）纯化了 2 种形式的重组人溶原素。

通过对人体骨组织的免疫组织化学分析，Bord 等人（1998）发现 SL1 和 SL2 的不同表达模式（MMP10; 185260）。原位酶谱分析显示 SL1 以潜伏形式分泌，而 SL2 则呈活性。在骨赘中软骨内骨化周围的纤维组织以及胎儿肋骨中邻近骨膜的细胞外基质中检测到潜在的SL1。在骨细胞和骨细胞陷窝周围的基质中检测到活性 SL1。相反，SL2 与软骨内骨化区域吸收部位的细胞和软骨连接处的吸收细胞相关。在胎儿肋骨中，活性 SL2（而非 SL1）位于生长板的软骨细胞中。血管区域显示出强烈的 SL2 染色，并具有一定的蛋白水解活性。SL2，但不是 SL1，在破骨细胞和骨髓内的大多数单核细胞中强烈表达。在骨形成部位，成骨细胞表达 SL1 和 SL2，类骨细胞中也表达 SL1。博德等人（1998）得出结论，SL2 以活性形式分泌并伴有降解，而 SL1 以基质结合酶原形式产生，可作为后续激活的储存库。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和原位杂交，Spurr 等人（1988）将基质溶解素基因座定位到 11q，并确认了胶原酶基因在 11 号染色体上的位置，特别是在 11q 上。加蒂等人（1989）通过与该区域的标记进行连锁分析，将 STMY 基因座置于 11q22-q23 区域，包括共济失调-毛细血管扩张症（208900）。通过脉冲场凝胶电泳，Formstone 等人（1993）表明，一组金属蛋白酶基因——溶基质素 I、成纤维细胞胶原酶（MMP1）和基质溶素 II（MMP10；185260）——位于 11 号染色体的 135 kb 区域。使用 2 个 YAC 克隆证实了这 3 个基因以及 DNA 标记 D11S385 的物理接近性，并确定了它们的相对顺序。此信息，结合一组辐射减少的 11 号染色体杂种中的标记表示模式，表明顺序是 cen--STMY2--CLG--STMY1--D11S385--ter。彭达斯等人（1996）指出，在他们发表报告时，人类 MMP 家族由 14 名成员组成。MMP 基因已被定位到 11、14 号染色体（MMP14；600754）、16 号染色体（MMP2；120360）、20 号染色体（MMP9；120361）和 22 号染色体（MMP11；185261），其中几个聚集在 11 号染色体的长臂内（1996）分离出一个 1.5-Mb YAC 克隆，对应到 11q22。该非嵌合YAC克隆的详细分析按如下顺序排列了7个MMP基因：cen--MMP8（120355）--MMP10--MMP1--MMP3--MMP12（601046）--MMP7（178990）--MMP13（600108）--tel（1996）指出，在他们发表报告时，人类 MMP 家族由 14 名成员组成。MMP 基因已被定位到 11、14 号染色体（MMP14；600754）、16 号染色体（MMP2；120360）、20 号染色体（MMP9；120361）和 22 号染色体（MMP11；185261），其中几个聚集在 11 号染色体的长臂内（1996）分离出一个 1.5-Mb YAC 克隆，对应到 11q22。该非嵌合YAC克隆的详细分析按如下顺序排列了7个MMP基因：cen--MMP8（120355）--MMP10--MMP1--MMP3--MMP12（601046）--MMP7（178990）--MMP13（600108）--tel（1996）指出，在他们发表报告时，人类 MMP 家族由 14 名成员组成。MMP 基因已被定位到 11、14 号染色体（MMP14；600754）、16 号染色体（MMP2；120360）、20 号染色体（MMP9；120361）和 22 号染色体（MMP11；185261），其中几个聚集在 11 号染色体的长臂内（1996）分离出一个 1.5-Mb YAC 克隆，对应到 11q22。该非嵌合YAC克隆的详细分析按如下顺序排列了7个MMP基因：cen--MMP8（120355）--MMP10--MMP1--MMP3--MMP12（601046）--MMP7（178990）--MMP13（600108）--tel。

▼ 基因功能

索斯等人（1988）发现滑膜成纤维细胞培养物中 MMP3 和胶原酶的表达似乎受到协调调节。两种蛋白的 mRNA 水平均由白介素-1-β（147720）诱导，并由视黄酸或地塞米松抑制。溶基质素的表达主要在转录水平上受到调节，MMP3 基因的启动子对生长因子和细胞因子等刺激作出反应（Quinones 等，1989；Quinones 等，1994）。

克尔等人（1988）检查了 c-fos 蛋白（164810）在生长因子刺激 transin（一种基质降解分泌型金属蛋白酶）中的作用。血小板源性生长因子（190040）和表皮生长因子（131530）对 transin 转录的刺激作用涉及识别序列 TGAGTCA 的因子，该序列存在于 transin 启动子中，是转录因子 JUN/AP1（165160）以及相关 FOS 和 FOS 相关复合物的结合位点。

伤口修复涉及细胞迁移和组织重塑，而这些有序和调节的过程是由基质降解蛋白酶促进的。萨里亚霍-凯雷等人（1992）发现间质胶原酶总是由愈合表皮迁移前沿的基底角质形成细胞表达。由于胶原酶的底物特异性主要限于间质纤维胶原，因此在伤口环境中还必须产生其他酶，以利用复杂的基质组合物有效地重组组织。溶基质素可以降解许多非胶原结缔组织大分子。Saarialho-Kere 等人使用原位杂交和免疫组织化学（1994）发现溶基质素 I 和基质溶素 II 都是由多种慢性溃疡中不同的角质形成细胞群产生的。在靠近伤口边缘但远离伤口边缘的基底角质形成细胞中检测到基质溶解素 I mRNA 和蛋白质，这些区域可能代表增殖表皮的部位。相比之下，溶基质素 II mRNA 仅在迁移前沿的基底角质形成细胞中观察到，在表达胶原酶的同一表皮细胞群中。产生溶基质素 I 的角质形成细胞驻留在基底膜上，而产生溶基质素 II 的角质形成细胞与真皮基质接触。此外，溶基质素 I 的表达在真皮成纤维细胞中显着，而在任何真皮细胞中均未观察到溶基质素 II 的信号。这些发现表明，这两种溶基质素是由不同群体的基底角质形成细胞响应受伤而产生的，并表明它们在组织修复中发挥着不同的作用。

Lu 等人使用免疫荧光染色、RT-PCR 和原位杂交（1999）将基质溶素 I 定位于未受伤和受伤角膜的上皮层。他们在受伤后的前 3 天在深层基质层中以及术后 1 周在新合成的基质基质区域中发现了基质溶解素 I。今井等人（1995）发现基质溶素 I 激活基质溶素（MMP7; 178990），Lu 等人（1999）表明，基质溶解素 I 和基质溶解素在组织重塑过程中相互作用。卢等人（1999）得出结论，基质溶素 I 可能参与准分子角膜切除术后创面床的修复过程，而基质溶素不仅在迁移阶段而且在随后的增殖阶段可能在上皮伤口重塑中发挥作用。

斯特恩利希特等人（1999）使用两种遗传方法研究了 MMP3 或 STR1 如何影响肿瘤进展：以四环素调节方式表达 STR1 的表型正常乳腺上皮细胞，以及通过小鼠“乳清酸性蛋白”（WAP）基因启动子靶向小鼠乳腺的 STR1 转基因。具有四环素调节的STR1表达的表型正常乳腺上皮细胞在没有STR1的情况下在体内形成上皮腺结构，但在有STR1的情况下形成侵袭性间质样肿瘤。一旦启动，肿瘤就不再依赖于持续的 STR1 表达。STR1还促进转基因小鼠乳腺的自发癌前变化和恶性转化。这些变化被 TIMP1（305370）转基因的共表达所阻断。与其他小鼠乳腺癌模型不同，癌前病变和恶性病变具有刻板的基因组变化。这些数据表明 STR1 影响肿瘤发生并改变肿瘤风险。

汉弗莱斯等人（2002）指出，血管重塑是动脉壁动脉粥样硬化变化发展的一个基本特征，参与这些过程的基因，包括 MMP3，是确定冠心病（CHD）风险的候选基因。MMP 基因家族及其内源性组织抑制剂调节细胞外基质的积累，从而调节动脉粥样硬化斑块的生长。

松山等人（2003）测量了 25 名高安动脉炎患者（207600）和 20 名年龄和性别匹配的健康对照者的 MMP2、MMP3 和 MMP9 循环水平。活动性疾病患者的所有 3 种金属蛋白酶水平均高于对照组（每种 p 均小于 0.0001），并且即使在缓解期，MMP2 水平仍保持升高。相比之下，所有患者临床体征和症状的改善与循环 MMP3 和 MMP9 水平的显着降低相关（p 小于 0.05）。松山等人（2003）得出结论，MMP2 可能有助于诊断大动脉炎，MMP3 和 MMP9 可以用作该疾病的活动标记物。

迪索萨等人（2002）发现在过度表达 Dm20 的自发性脱髓鞘转基因小鼠中，Mmp3 的表达升高了约 10 倍，而其他 Mmp 的表达则没有升高（300401）。Mmp3 表达增加发生在 5 天到 1 月龄之间，即发病前 2 个月以上，并且与 Dm20 转基因的表达相协调。Timp1 的蛋白水平在 Dm20 转基因小鼠中也上调。双转基因小鼠中 Timp1 的过度表达可改善疾病的发展。

拉斯基等人（2005）发现小鼠乳腺上皮细胞暴露于 MMP3 会诱导 RAC1（602048）选择性剪接形式的表达，从而导致细胞活性氧的增加。活性氧刺激转录因子 Snail（参见 604238）的表达和上皮-间质转化，并引起 DNA 氧化损伤和基因组不稳定。拉斯基等人（2005）得出的结论是，这些发现确定了乳腺肿瘤微环境的一个组成部分改变培养物中的细胞结构和体内组织结构的途径，从而导致恶性转化。

▼ 分子遗传学

STMY1 基因的启动子序列存在常见的多态性，其中 1 个等位基因包含 6 个腺苷（6A），其他 5 个腺苷（5A）（185250.0001）。叶等人（1996）对 Richardson 等人先前报道的一项为期 3 年的研究进行了跟进（1989）对冠状动脉粥样硬化患者（CHDS6; 614466）的研究表明，6A 等位基因纯合的患者表现出整体和局灶性动脉粥样硬化狭窄进展更快。这一观察结果支持了其他人的发现，即金属蛋白酶参与动脉粥样硬化形成期间的结缔组织重塑。叶等人（1996）研究了 5A/6A 启动子多态性是否在 STMY1 基因表达的调节中发挥作用。在瞬时表达实验中，发现在多态性位点具有 6A 的 STMY1 启动子构建体比包含 5A 的构建体表达更少的报告基因。与对应于5A等位基因的探针相比，用对应于6A等位基因的寡核苷酸探针更容易检测核蛋白因子的结合。因此，叶等人（1996）发现 5A/6A 多态性似乎在调节 STMY1 表达中发挥重要作用。在 Quinones 等人的一项研究中（1989），在英国 354 名健康个体的样本中发现 2 个等位基因（5A/6A）的频率为 0.51/0.49。叶等人（1996）发现 5A/6A 多态性似乎在调节 STMY1 表达中发挥重要作用。在 Quinones 等人的一项研究中（1989），在英国 354 名健康个体的样本中发现 2 个等位基因（5A/6A）的频率为 0.51/0.49。叶等人（1996）发现 5A/6A 多态性似乎在调节 STMY1 表达中发挥重要作用。在 Quinones 等人的一项研究中（1989），在英国 354 名健康个体的样本中发现 2 个等位基因（5A/6A）的频率为 0.51/0.49。

汉弗莱斯等人（2002）在一项针对健康中年男性的前瞻性调查中报道了吸烟、MMP3 基因型和临床 CHD 风险之间的关系。他们发现当前吸烟使患冠心病的风险几乎增加了一倍，并检验了这种风险因 MMP3 基因型而改变的假设。他们发现，在不吸烟男性中，与5A/5A组相比，5A/6A基因型的相对风险为1.37，6A/6A基因型的相对风险为3.02。吸烟使5A/6A组的风险增加1.4倍至1.91，6A/6A组的风险增加1.3倍至4.01，5A/5A组的风险增加3.81倍。这些数据表明溶基质素在动脉粥样硬化过程中发挥着关键作用。具有 5A/5A 基因型的男性占总人口的 29%，如果吸烟，他们的高风险为避免吸烟提供了强有力的理由。

梅德利等人（2003）确定了 203 名低心血管风险、未接受药物治疗的个体的 MMP3 5A/6A 基因型，这些个体被前瞻性地分为 2 组：30 至 60 岁和 60 岁以上。在老年组中，在校正年龄、性别和平均动脉压的影响后，发现纯合子的主动脉输入和特征阻抗（即更大的硬度）显着高于杂合子（p小于0.01）。年轻群体中没有这种差异。通过实时 PCR 对从老年群体中随机选择的 40 名男性进行皮肤活检，结果发现，与杂合子相比，5A 纯合子的基因表达高出 4 倍（p 小于 0.05），6A 纯合子的基因表达低 2 倍（p 小于 0.05）。基因表达的差异与 MMP3 蛋白水平的相应显着变化相关。梅德利等人（2003）得出结论，MMP3 基因型可能是血管重塑和年龄相关动脉硬化的重要决定因素，杂合子在基质积累和沉积之间具有最佳平衡。

▼ 动物模型

感染柠檬酸杆菌的小鼠会出现结肠粘膜增生和局部 Th1 炎症反应，类似于其他炎症性肠病小鼠模型（IBD；参见 266600），并且这种反应在缺乏 Tnfrsf1a（191190）、Il12p40（IL12B；161561）或 Ifng（147570）的小鼠中增强。Li 等人使用竞争性 RT-PCR 分析（2004）表明，这些细胞因子敲除小鼠在感染啮齿类梭菌后 Mmp3 水平增加，表明病理学增强是由于粘膜重塑增加所致。然而，缺乏 Mmp3 的小鼠在感染后的粘膜增厚与野生型小鼠相似。Mmp3 -/- 小鼠的结肠组织表现出其他 MMP 表达的代偿性增加，例如 Mmp7 和 Mmp12，但细菌的清除和 Cd4（186940）阳性 T 细胞进入肠固有层的时间被延迟。李等人（2004）得出结论，粘膜重塑可以在没有 MMP3 的情况下发生，并且 MMP3 在 CD4 阳性 T 细胞迁移到肠粘膜中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 冠心病，易感性，6
MMP3，-1171 5A/6A，启动子

叶等人（1996）在 MMP3 基因的启动子区域中从转录起始点上游约 1,600 bp 位置 -1171 处发现了一个多态性，其中 1 个等位基因有 6 个腺苷（6A），而另一个等位基因有 5 个腺苷（5A）。启动子强度的体外研究表明，在培养的成纤维细胞和血管平滑肌细胞中，5A 等位基因比 6A 等位基因表达更高的活性。他们认为，由于基因转录减少，6A 等位基因的纯合性可能与动脉壁中溶基质素水平低于其他基因型相关。这种较低水平的蛋白水解活性将有利于动脉粥样硬化病变中的细胞外基质沉积。3 项孤立研究与这一假设相一致（Ye 等人，1995 年；Humphries 等人，1998 年；de Maat 等人，1999）发现 6A/6A 基因型患者的血管造影记录的冠状动脉粥样硬化（CHDS6；614466）进展最快。相比之下，5A 等位基因的纯合性预计与动脉内较高的溶基质素水平相关，预计在高动脉粥样硬化负荷的情况下，这会导致斑块不稳定和破裂。这一假设得到了一项针对日本不稳定型心绞痛患者的研究的支持，其中 5A/5A 基因型与急性心肌梗死相关（Terashima 等，1999）。预计在高动脉粥样硬化负荷的情况下，这会导致斑块不稳定和破裂。这一假设得到了一项针对日本不稳定型心绞痛患者的研究的支持，其中 5A/5A 基因型与急性心肌梗死相关（Terashima 等，1999）。预计在高动脉粥样硬化负荷的情况下，这会导致斑块不稳定和破裂。这一假设得到了一项针对日本不稳定型心绞痛患者的研究的支持，其中 5A/5A 基因型与急性心肌梗死相关（Terashima 等，1999）。

在日本女性中，山田等人（2002）发现-1171 5A/6A启动子区多态性与心肌梗死之间存在显着关联。

汉弗莱斯等人（2002）报道了健康男性吸烟、MMP3 5A/6A 启动子多态性和冠心病风险之间的相互作用。他们发现，目前吸烟与冠心病的相对风险有关，与不吸烟者相比，该风险大约增加一倍；在具有 5A/5A 基因型的个体中，吸烟使风险增加 3.81 倍。