先天性肌无力综合症，16 岁； CMS16

先天性、乙酰唑胺反应性肌无力综合征

有证据表明先天性肌无力综合征 16（CMS16） 是由染色体 17q23 上的 SCN4A 基因（603967） 的复合杂合或纯合突变引起。

▼ 说明

先天性肌无力综合征是一种以不同程度的肌肉疲劳为特征的疾病，其原因是神经肌肉接头（NMJ） 电信号传输受损（Arnold 等人总结，2015）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

辻野等人（2003） 报道了一名 20 岁女性运动发育迟缓和严重的全身性肌无力。 她自出生以来，每个月都会反复发作几次呼吸和延髓麻痹，导致脑缺氧和继发性认知障碍。 肌肉无力因活动而恶化。 其他特征包括高弓腭、膝盖和脚踝内收畸形以及腰椎前凸。 实验室研究表明她的血钾正常。 没有类似疾病的家族史。 电生理学研究表明，复合肌肉动作电位（CMAP） 对重复刺激的反应递减，与肌无力综合征一致。 肋间肌研究显示静息膜电位、诱发量子释放、突触电位、乙酰胆碱受体通道动力学或终板超微结构没有异常，但将静息电位去极化至-40 mV的终板电位未能引起动作电位。

阿诺德等人（2015） 报道了一名 57 岁的女性，患有终生的阵发性全身无力，每周发生几次，通常持续数小时。 这些事件导致简单任务出现困难，并且偶尔需要助行器。 她还患有上睑下垂和几乎完全的外眼肌麻痹。 没有报告其他异常，她的认知也正常。 实验室研究显示血钾正常，电生理学研究显示重复刺激时 CMAP 反应减弱，这与神经肌肉接头处的缺陷一致。 吡斯的明试验无效。

▼ 临床管理

Tsujino 等人患者的研究结果（2003） 具有治疗意义：在 SCN4A 缺陷被发现后，吡斯的明治疗增加了每个量子激活的乙酰胆碱受体的数量，提高了患者的耐力； 乙酰唑胺的额外治疗可以缓解 SCN4A 突变导致的周期性麻痹，防止呼吸和延髓无力的进一步发作。 此外，这项研究表明，在正常终板电位的情况下，神经肌肉传递的安全边际可能会降低。

Arnold 等人报道的 CMS16 患者（2015） 对吡斯的明治疗没有有益反应。

▼ 遗传

Arnold 等人报道的 CMS16 在该家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Tsujino 等人对一名患有正常血钾先天性肌无力综合征的 20 岁女性进行了研究（2003） 鉴定了 SCN4A 基因中的复合杂合变体（V1442E, 603967.0018 和 S246L, 603967.0031）。 在培养细胞中表达的基因工程 V1442E 钠通道显示出接近静息电位的快速失活的显着增强，以及高频刺激下的使用依赖性失活的增强。 作者得出结论，S246L 可能是一种良性多态性，而 V1442E 突变定义了一种新的疾病机制和一种具有肌无力特征的新表型。 辻野等人（2003） 的结论是，这种先天性肌无力综合征的遗传模式无法明确确定。 他们认为更严重的V1442E突变可能是显性突变，但无法得到证实，因为该突变仅与另一条染色体上的S246L结合观察到。

Arnold 等人在一名 57 岁女性中，由近亲结婚生，患有 CMS16（2015） 鉴定出 SCN4A 基因中的纯合错义突变（R1457H; 603967.0032）。 体外电生理研究表明，该突变导致失活电压依赖性发生 25 mV 超极化转变，从而增强快速失活，并减慢快速失活的恢复速度。 此外，重复刺激引起的电流反应明显较弱。 这些变化导致通道可用性减少，这可以解释患者的肌肉无力。 未受影响的父母和同胞的突变是杂合的。