含有卷曲螺旋结构域的蛋白质 39； CCDC39

HGNC 批准的基因符号：CCDC39

细胞遗传学位置：3q26.33 基因组坐标（GRCh38）：3:180,614,008-180,679,489（来自 NCBI）

▼ 说明

CCDC39 定位于纤毛轴丝，对于内部动力蛋白臂和动力蛋白调节复合物的组装至关重要（Merveille 等，2011）。

▼ 克隆与表达

Merveille 等人通过在数据库中搜索与犬 Ccdc39 相似的序列（2011）鉴定出人类 CCDC39。推导的 941 个氨基酸的蛋白质包含一个与染色体结构维持（SMC）蛋白（参见 300040）的 N 端结构域相似的结构域，后面跟着一个与细菌 SMC 蛋白相似的结构域。第一个 SMC 域包括 6 个卷曲螺旋区域，第二个 SMC 域包括 4 个卷曲螺旋区域。成人组织的定量 RT-PCR 显示，CCDC39 在鼻刷中表达较多，而在肺和睾丸中表达较低。发育中小鼠的原位杂交揭示了携带运动纤毛的节点细胞、上呼吸道和下呼吸道以及室管膜和脉络丛细胞中特异的 Cdcd39 表达。

▼ 基因结构

梅尔维尔等人（2011）确定CCDC39基因包含20个编码外显子。

▼ 测绘

Hartz（2011）根据 CCDC39 序列（GenBank AL122120）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CCDC39 基因对应到染色体 3q26.33。

▼ 分子遗传学

Merveille 等人在 19 个患有原发性纤毛运动障碍 14（CILD14; 613807）的无关家庭中（2011）在CCDC39基因中鉴定了14种不同的明确的功能丧失突变（参见例如613798.0001-613798.0004）。突变以纯合或复合杂合状态发生，符合常染色体隐性遗传。受影响的个体患有慢性上呼吸道和下呼吸道感染。此外，9 例（41%）患者有独处，10 例（45%）有逆位，3 例（14%）有异位。其中两例异位症病例记录有多脾症，与艾维马克综合征一致。四名受影响的男性患有少弱精子症。1 名个体呼吸纤毛的电子显微镜显示，所有纤毛切片均不存在内动力蛋白臂。还有轴丝紊乱的证据，包括与中心对移位、中心对缺失或多余中心对相关的错误定位的外周双联体。透射电子显微镜显示内动力蛋白臂、连接蛋白连接和径向辐条有缺陷，但外动力蛋白臂正常。GAS8（605178）存在异常定位，这在 CCDC39 缺陷细胞的细胞质和纤毛基底中得到证实。光学显微镜显示纤毛运动障碍或无运动，其跳动模式的特征是轴丝僵硬和快速、闪烁的运动幅度减小。受影响个体的呼吸细胞显示 CCDC39 免疫染色缺失。在另外 24 名无轴丝紊乱的原发性纤毛运动障碍患者或 216 名散发性异位症病例中未发现 CCDC39 突变。

安东尼等人（2013）应用 CCDC39 和 CCDC40 基因的桑格测序和全外显子组测序，在 54 个患有原发性纤毛运动障碍和“径向辐条缺陷”的无关家庭中的 37 个（69%）受影响成员中，鉴定了 CCDC39 基因中的 12 种不同突变和 CCDC40 基因中的 13 种不同突变。这些突变在大型对照数据库中不存在，与家族中的疾病分开，并且预计会导致蛋白质过早终止，可能与无义介导的 mRNA 和蛋白质功能完全丧失有关。任一基因的特定区域都没有突变聚集，这表明蛋白质在任何点的终止都会导致相同的有害功能障碍。所有患者均具有典型的同质 PCD 表型，伴有呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、中耳炎和年龄依赖性支气管扩张。大约一半的人患有逆位，并且有几名男性和女性不孕不育的记录。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。外动力蛋白臂完好无损。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。大约一半的人患有逆位，并且有几名男性和女性不孕不育的记录。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。外动力蛋白臂完好无损。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。大约一半的人患有逆位，并且有几名男性和女性不孕不育的记录。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。外动力蛋白臂完好无损。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。外动力蛋白臂完好无损。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。外动力蛋白臂完好无损。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力臂（IDA）和微管解体缺陷”。

▼ 动物模型

梅尔维尔等人（2011）描述了 5 只古代英国牧羊犬（Bobtails）具有原发性纤毛运动障碍的症状（CILD14; 613807）。他们将这一缺陷追溯到了一只雌性始祖，并发现了另外 10 窝患有原发性纤毛运动障碍的幼崽。Merveille 等人在 5 只受影响的狗中（2011）鉴定了 Ccdc39 基因中 arg96-to-ter（R96X）突变的纯合性，预计该突变会截断 90% 的 Ccdc39 蛋白。所有另外 10 个病例都是突变纯合子，所有 10 个专性携带者都是突变杂合子，102 只随机抽样的健康短尾猫中有 8 个也是如此。对受影响狗的呼吸道上皮细胞培养物进行鼻腔和气管活检以及透射电子显微镜检查，证实了纤毛缺陷，包括中央动力蛋白臂缺失或偏心。受影响男性的精子表现出少弱精子症，分别有 33% 和 20% 的精子出现中段狭窄和鞭毛缩短。在2细胞阶段的斑马鱼胚胎中敲低Ccdc39会导致受精后36小时心脏循环缺陷和其他偏侧性缺陷呈剂量依赖性增加，进一步支持CCDC39在纤毛功能中的作用。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 纤毛运动障碍，原发性，14
CCDC39，1-BP DEL，2190A

Merveille 等人在来自 4 个原发性纤毛运动障碍 14（CILD14; 613807）家族的 5 名患者（包括 2 名同胞）中进行了研究（2011）在 CCDC39 基因的外显子 16 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（2190delA），导致 SMC 结构域发生移码和过早终止。5 名患者中的 3 名患有与卡塔格纳综合征一致的偏侧缺陷。其中 4 名患者具有北非血统，单倍型分析表明 3 个家庭存在创始人效应，而 1 个家庭具有独特的单倍型，表明事件反复发生。

.0002 纤毛运动障碍，原发性，14
CCDC39，1-BP DEL，1072A

Merveille 等人在 2 名不相关的原发性纤毛运动障碍 14（CILD14; 613807）患者中进行了研究（2011）在 CCDC39 基因的外显子 9 中发现了纯合 1-bp 缺失（1072delA），导致 SMC 结构域的卷曲螺旋区域发生移码和过早终止。另一名德国血统患者是 1072delA 和 CCDC39 基因的另一种致病性突变的复合杂合子。1072delA 突变的单倍型分析表明存在创始人效应。1 名患者患有 Ivemark 综合征，2 名患者患有少弱精子症。

.0003 纤毛运动障碍，原发性，14
CCDC39，IVS3DS，GC，+1

Merveille 等人在来自 4 个患有原发性纤毛运动障碍 14（CILD14; 613807）的不相关家庭的受影响成员中（2011）在 CCDC39 基因的内含子 3 中发现了 G 到 C 的颠换。两名土耳其血统的同胞，对于该突变是纯合的，而其他 4 名患者，包括 2 名不相关的法国血统个体和 2 名丹麦同胞，对于该突变和另一种致病性突变是复合杂合的（参见，例如，613798.0004）。单倍型分析表明剪接位点突变的创始人效应。

.0004 纤毛运动障碍，原发性，14
CCDC39，3-BP DEL/1-BP INS，NT2357

Merveille 等人在 2 名不相关的原发性纤毛运动障碍 14（CILD14; 613807）患者中进行了研究（2011）在 CCDC39 基因的外显子 17 中发现了 del/ins 突变（2357delGTAinsT），导致移码和提前终止。每个患者都是该突变和另一种致病性突变的复合杂合子（参见，例如，613798.0003）。一名患者来自法国，另一名患者来自西印度群岛/塞内加尔，单倍型分析表明 del/ins 突变具有创始人效应。