沃尔夫-赫希霍恩综合征; WHS

染色体 4p16.3 缺失综合征
皮特-罗杰斯-丹克斯综合征；PRDS
皮特综合征
威特沃综合征

细胞遗传学定位：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:1-4,500,000

Wolf-Hirschhorn 综合征（WHS）是一种与 4p16.3 染色体半合子缺失相关的连续基因缺失综合征。

▼ 说明

Wolf-Hirschhorn 综合征是一种先天性畸形综合征，其特征为产前和产后生长缺陷、不同程度的发育障碍、特征性颅面特征（“希腊武士头盔”般的鼻子外观、高前额、突出的眉间、距离过远、高拱眉毛、突出的眼睛、内眦赘皮、短人中、明显的嘴角下垂和小颌）以及癫痫症（Battaglia 等人， 2008）。

▼ 临床特征

Wolf-Hirschhorn 综合征的特征是严重的生长迟缓和精神缺陷、小头畸形、“希腊头盔”面容和闭合缺陷（唇裂或腭裂、眼睛缺损和心脏间隔缺损）（Hirschhorn 等，1965；Wolf 等，1965）。

在 2 名智障姐妹和 2 名其他无关患者（1 名男性，1 名女性）中，Pitt 等人（1984）报道了一种看似独特的综合征：宫内生长迟缓，随后出现侏儒症，以及不寻常的特征性面容。描述了上唇短、眼睛突出且倾斜、外眦赘皮、宽嘴和小头畸形。Donnai（1986）以及 Oorthuys 和 Bleeker-Wagemakers（1989）描述了单个类似的案例。利兹卡诺-吉尔等人（1995）描述了一个类似的病例，当时被称为“皮特-罗杰斯-丹克斯综合征（PRDS）”或“皮特综合征”，具有视神经萎缩的附加特征。父亲 37 ，促使 Lizcano-Gil 等人（1995）提出了具有父亲年龄效应的新显性突变。克莱门斯等人（1995年，1996）描述了一位被认为患有皮特综合征的患者，该患者使用特异于 4p16.3 的 WHS 区域的 D4S96 探针进行荧光原位杂交分析，显示所测试的 20 个中期细胞中有 20 个存在微缺失。Donnai（1996）和 Lindeman-Kusse 等人（1996）还在 4 名先前诊断为皮特综合征的患者中发现了 4p16.3 的微缺失。此外，皮特等人最初报道的两姐妹（1984）显示 46,XX,-4 +der 4 t（4;8）（p16.3;p23.1）专利。尽管 Donnai（1996）和 Zollino 等人（1996）指出，4p 缺失并未在所有 Pitt 综合征病例中得到证实，这些病例在关键 WHS 区域内存在小缺失的可能性仍然存在。Donnai（1996）和 Lindeman-Kusse 等人（1996）还在 4 名先前诊断为皮特综合征的患者中发现了 4p16.3 的微缺失。此外，皮特等人最初报道的两姐妹（1984）显示 46,XX,-4 +der 4 t（4;8）（p16.3;p23.1）专利。尽管 Donnai（1996）和 Zollino 等人（1996）指出，4p 缺失并未在所有 Pitt 综合征病例中得到证实，这些病例在关键 WHS 区域内存在小缺失的可能性仍然存在。Donnai（1996）和 Lindeman-Kusse 等人（1996）还在 4 名先前诊断为皮特综合征的患者中发现了 4p16.3 的微缺失。此外，皮特等人最初报道的两姐妹（1984）显示 46,XX,-4 +der 4 t（4;8）（p16.3;p23.1）专利。尽管 Donnai（1996）和 Zollino 等人（1996）指出，4p 缺失并未在所有 Pitt 综合征病例中得到证实，这些病例在关键 WHS 区域内存在小缺失的可能性仍然存在。

威特沃等人（1996）报道了一个家庭，其中 3 名通过携带者姐妹作为表兄弟姐妹的男性被认为患有一种新型 X 连锁智力低下综合症。典型特征包括产前和严重产后生长迟缓、因小眼症或视神经萎缩而失明、中度至重度听力损失、畸形特征、癫痫和严重精神发育迟滞伴失语。还观察到泌尿生殖系统异常、肠道旋转不良和肺分割异常。维兰德等人（2003）重新研究了这个家族并得出结论，也存在典型的骨骼变化。1 名患者的 X 线检查显示股骨近端和椎骨存在发育不良病变。这些病变是进行性的，并且被认为存在于另一名患者身上，因为临床报告中提到了骨软骨瘤样变化。患者从未能够行走。他们在童年时期也有白发，这与他们亲戚的头发颜色形成鲜明对比。单倍型分析以及微卫星和 EST 标记的研究表明 Xp22 区域有一个疾病位点，但没有发现表明连续基因缺失综合征的缺失证据。Wieland 等人对这个家庭中 2 名活着的受影响同胞进行了临床和遗传重新评估（2014）得出的结论是，这种疾病以前称为 Wittwer 综合征，是 Wolf-Hirschhorn 综合征的一种变体（参见细胞遗传学）。这与他们亲戚的头发颜色形成鲜明对比。单倍型分析以及微卫星和 EST 标记的研究表明 Xp22 区域有一个疾病位点，但没有发现表明连续基因缺失综合征的缺失证据。Wieland 等人对这个家庭中 2 名活着的受影响同胞进行了临床和遗传重新评估（2014）得出的结论是，这种疾病以前称为 Wittwer 综合征，是 Wolf-Hirschhorn 综合征的一种变体（参见细胞遗传学）。这与他们亲戚的头发颜色形成鲜明对比。单倍型分析以及微卫星和 EST 标记的研究表明 Xp22 区域有一个疾病位点，但没有发现表明连续基因缺失综合征的缺失证据。Wieland 等人对这个家庭中 2 名活着的受影响同胞进行了临床和遗传重新评估（2014）得出的结论是，这种疾病以前称为 Wittwer 综合征，是 Wolf-Hirschhorn 综合征的一种变体（参见细胞遗传学）。

康德等人（1997）研究了 Lindeman-Kusse 等人报道的皮特综合征患者（1996）和 Oorthuys 和 Bleeker-Wagemakers（1989）以及另一位患者。他们证明，在每种情况下，4p16 都有一个缺失，该缺失在每个方向上重叠并延伸到 WHS 关键区域之外。这4名患者中最小的缺失区域从D4S126延伸到端粒，最大的缺失是从D4S394延伸到端粒。康德等人的研究结果（1997）认为 Pitt 和 Wolf-Hirschhorn 综合征很可能是由 4p16 同一区域的缺失引起的。

赖特等人（1998）通过对一名 WHS 患者和 2 名 PRDS 患者的分析得出了类似的结论。他们使用 4p16.3 4.5 Mb 区域的一系列粘粒在分子水平上分析了患者。他们发现与这两种综合征相关的分子缺陷有相当大的重叠。他们得出的结论是，这两种情况是由于缺乏相似（如果不相同）的遗传片段造成的，并提出在它们之间观察到的临床差异可能是剩余同源物中等位基因变异的结果。Battaglia和Carey（1998）也认为Pitt-Rogers-Danks综合征本质上与Wolf-Hirschhorn综合征相同，即4p缺失综合征。赖特等人（1999）进一步捍卫了 WHS 和 PRDS 代表单一疾病的临床变异的结论。他们的结论是，WHS 和 PRDS 不应再单独考虑，而应统称为 WHS（原名）。患者的预后将取决于个别病例症状的范围和严重程度。

巴塔利亚等人（1999）对 3 个中心的 15 名 4p 综合征患者（12 名女性，3 名男性）进行了评估。其中 4 例获得了长达 16 年的随访。细胞遗传学检测13例（常规G显带10例，高分辨率显带3例），其余2例需要荧光原位杂交。15名患者中，5名（33.3%）有心脏病变；7人（47%）有口颌裂；13 人（87%）患有癫痫症，但随着年龄的增长往往会消失；所有 15 人都患有严重/严重的发育迟缓。一名意大利患者患有感音神经性耳聋，一名犹他州患者患有右手裂手缺陷。值得注意的是，2 名犹他州患者能够在支撑下行走（分别为 4 岁和 12 岁），而 3 名意大利患者和 1 名犹他州患者能够在无人帮助下行走（分别为 4 岁、5 岁、5 岁 9 个月和 7 ，分别）。3 名意大利患者中的 2 名白天也实现了括约肌控制。八名接受连续脑电图研究的患者表现出相当明显的异常，通常比癫痫发作更持久。在随访期间，所有病例都观察到缓慢但持续的发育进展。

香农等人（2001）报道了一项针对 159 例 WHS 病例的研究。在可以收集状态的 146 例病例中，96 例存活，37 例死亡，13 例通过产前诊断测试检测到。作者估计最低出生发生率为 95,896 分之一。婴儿粗死亡率为 132 人中的 23 人（17%），出生后 2 年内的死亡率为 132 人中的 28 人（21%）。具有较大从头缺失的病例（接近并包括 p15.2）比具有较小缺失的病例更有可能死亡（比值比 = 5.7；95% 置信区间 1.7 至 19.9）。从头删除和易位的生存曲线的比较没有显示出统计学上的显着差异。香农等人。

Worthington 等人通过电话调查了 27 名年龄在 17 岁至 40 岁之间的 WHS 成年人及其父母（2008）发现大多数患者在儿童时期癫痫发作就停止了。18 名患者（66%） 3 年内未发生癫痫发作，无癫痫发作患者最后一次癫痫发作的平均年龄为 11.3 岁。此外，不少家长反映，癫痫发作是发烧引发的。沃辛顿等人（2008）指出这些发现可能与遗传咨询相关。

韦尔布鲁格等人（2009）报道了 2 名无关的患者，其经基因证实患有与生长迟缓、颅面异常、心脏缺陷和其他异常相关的 WHS。MRI 显示两名患者的脊髓均受到束缚。对 WHS 中 22 份神经影像学结果报告的文献综述表明，最常见的发现是胼胝体异常（71%）、局灶性白质信号异常（46%）、侧脑室和第三脑室扩大（42%）、白质体积减少（42%）和脑室周围囊肿（29%）。脑室周围囊肿与出生后第一年有关，但在婴儿后期随着额角的增大似乎与额角融合。

▼ 诊断

产前诊断

Tachdjian 等人（1992）描述了 5 例 WHS 病例的产前诊断，这些病例是由于常规超声检查发现严重的宫内生长迟缓而被研究的。尸检时，胎儿表现出典型的颅面畸形，无小头畸形。严重的肾发育不全是唯一持续的内脏异常。所有患者均发现中线融合缺陷，范围从头皮缺损、距离过远、肺异构、肠系膜总、尿道下裂和骶骨凹陷等轻微异常，到腭裂、胼胝体发育不全、室间隔缺损和膈疝。所有人都存在骨龄延迟。

▼ 群体遗传学

Wolf-Hirschhorn 综合征的发病率估计为 1/20,000 至 1/50,000 新生儿，其中女性患病率为 2:1（Battaglia 等人，1999 年；Maas 等人，2008 年）。

▼ 细胞遗传学

WHS 发展的关键区域位于亨廷顿病相关 G8（D4S10）标记的远端。尽管古塞拉等人。McKeown 等人（1985）在测试 7 名不相关的 WHS 患者时发现 D4S10 明显缺失（1987）报道了一个家庭，其中 2 名患有 WHS 的儿童在删除的染色体上保留了 D4S10 基因座。2 名同胞的 WHS 是母亲 4;12 易位不平衡分离的结果。

阿尔瑟尔等人（1991）描述了由于 4 号和 19 号染色体之间微妙的遗传性易位导致 4p 中的分子缺失，导致 Wolf-Hirschhorn 综合征表型。

甘德尔曼等人（1992）描述了 WHS 患者中 4p 的微妙缺失。使用 4p16.3 的探针，他们证明了约 2.5 Mb 的缺失，断点位于 D4S43 远端约 80 kb 处。

在 7 个 WHS 病例中，Quarrell 等人（1991）发现4p存在从头删除或重排；在每种情况下，异常都出现在父本染色体上。然而，没有观察到父亲年龄的影响。

安夫雷特等人（1991）报道了 2 名 WHS 患者的分子研究，结果表明关键区域位于 4p16.3 内。一名患者的缺失是母本的，另一名患者的缺失是父本的。

古德希普等人（1992）描述了一名 2 岁女孩，她表现出发育迟缓和微妙的畸形特征，提示患有 Wolf-Hirschhorn 综合征：距离过远、眉间突出、人中短、嘴呈鲤鱼形。尽管高分辨率染色体分析在孩子和父母双方中都是正常的，但分子分析表明孩子没有遗传 4p16 探针的母体等位基因。下次怀孕时的产前诊断再次表明，胎儿没有用于对应到 4p16 的探针的母体等位基因。母亲的荧光原位杂交（FISH）显示 4 号和 10 号染色体之间存在亚显微易位。

埃斯塔布鲁克等人（1992）报道了 2 个具有 4 号卫星染色体短臂的家族。卫星和茎通常出现在近端着丝粒染色体的短臂上。虽然卫星非近端着丝粒染色体（可能是由近端着丝粒染色体易位所致）已有报道，但这是第一个涉及 4p 的报道。通过 Southern blot 分析和 FISH，发现 4pter 约 150 kb 处的物质缺失。值得注意的是，表型正常，没有 WHS 迹象。埃斯塔布鲁克等人（1992）推测4p上的亚末端重复序列和近端着丝粒短臂上的序列之间的同源性可以解释重排的起源。

蒂斯等人（1992）报道了 3 例明显从头删除 WHS 的病例。分子研究表明，其中2个被删除的片段是父系起源，另一个是母系起源。

帕廷顿等人（1997）报道了来自3个家庭的个体中存在涉及4p16.3的易位。9 名个体具有皮特综合征的临床特征，并且荧光原位杂交分析显示所有 8 名患者均存在 4p16.3 缺失。11 名患者患有一种“新”综合症，包括面部特征过度生长和轻度至中度智力低下。在所研究的 4 名受试者中发现了 4p16.3 的重复。帕廷顿等人（1997）表明这两个家族的生长异常可以通过 FGFR3 基因（134934）的剂量效应来解释，单剂量导致生长失败，三倍剂量导致身体过度生长。

赖特等人（1997）提出了 WHS 关键区域（WHSCR1）的转录图谱，这是一个基因密集的大约 165 kb 区域（距离端粒约 2 Mb，由 D4S166 和 D4S3327 定义）。

佐利诺等人（2003）提出了一个新的 WHS 关键区域，即 D4S3327 和 D4S98-D4S168 之间 4p16.3 上 300 至 600 kb 的间隔（WHSCR2；距端粒 1.9 Mb），与 Wright 等人定义的 WHSCR1 远端相邻（1997）。

维兰德等人（2014）重新评估了 Wittwer 等人报告的家族中的 2 名活着的男性（1996）和 Wieland 等人（2003）其中，3 名通过携带者姐妹作为表兄弟姐妹的男性被认为患有一种新型 X 连锁智力低下综合症。基于阵列的分子核型分析揭示了两名患者的隐秘基因组重排，涉及 4p16.3p16.1 上约 8.4 Mb 的缺失和 17q25.3 上约 3.9 Mb 的重复。FISH 证实了阵列结果，并鉴定了患者中的衍生染色体 der（4）t（4;17）以及两名女性携带者中的平衡易位。维兰德等人（2014）指出，患者的关键特征符合 WHS 的描述，包括可变的附加表现，这些表现可能部分由 4p16.3 中缺失的大小解释。

▼ 分子遗传学

佐利诺等人（2000）报道了 16 名 WHS 患者的研究结果。常规前期染色体分析检测到11例患者4p16.3半合子；在 4 名患者中，通过分子探针在明显正常的染色体上检测到了这一点。一名患者的染色体正常，WHS 关键区域内没有可检测到的分子缺失。在每个有缺失的患者中，FISH 均证明该缺失已达到终末期。在具有可见缺失的情况下，通过前期染色体分析确定重排的近端断点。6 名患者的断点位于 4p16.1 带内，5 名患者的断点显然与该带的远端一半重合。作者使用一组跨越 4p16.3 区域的重叠粘粒克隆来确定 4 个亚显微缺失中每一个缺失的范围。删除的大小和断点的位置都发现了变化。细胞遗传学缺陷的精确定义允许在 WHS 中分析基因型/表型相关性，从而提出一套最低诊断标准。小于 3.5 Mb 的删除导致轻度表型，其中不存在畸形。未检测到分子缺失仍与 WHS 的诊断一致。根据这些观察结果，推断出“最小”的 WHS 表型，其临床表现仅限于典型的面部外观、轻度智力和生长迟缓以及先天性肌张力低下。细胞遗传学缺陷的精确定义允许在 WHS 中分析基因型/表型相关性，从而提出一套最低诊断标准。小于 3.5 Mb 的删除导致轻度表型，其中不存在畸形。未检测到分子缺失仍与 WHS 的诊断一致。根据这些观察结果，推断出“最小”的 WHS 表型，其临床表现仅限于典型的面部外观、轻度智力和生长迟缓以及先天性肌张力低下。细胞遗传学缺陷的精确定义允许在 WHS 中分析基因型/表型相关性，从而提出一套最低诊断标准。小于 3.5 Mb 的删除导致轻度表型，其中不存在畸形。未检测到分子缺失仍与 WHS 的诊断一致。根据这些观察结果，推断出“最小”的 WHS 表型，其临床表现仅限于典型的面部外观、轻度智力和生长迟缓以及先天性肌张力低下。未检测到分子缺失仍与 WHS 的诊断一致。根据这些观察结果，推断出“最小”的 WHS 表型，其临床表现仅限于典型的面部外观、轻度智力和生长迟缓以及先天性肌张力低下。未检测到分子缺失仍与 WHS 的诊断一致。根据这些观察结果，推断出“最小”的 WHS 表型，其临床表现仅限于典型的面部外观、轻度智力和生长迟缓以及先天性肌张力低下。

平衡或不平衡形式的 t（4;8）（p16;p23）易位已被报道多次（Wieczorek 等，2000）。吉利奥等人（2002）认为 t（4;8）（p16;p23）易位在常规细胞遗传学中可能未被检测到，并表明它可能是 t（11q;22q）之后最常见的易位，而 t（11q;22q）是人类中最常见的相互易位（Kurahashi 等，2000；参见 609029）。吉利奥等人（2002）表明患有 der（4）的受试者具有 WHS，而患有 der（8）的受试者表现出较温和的畸形特征。许多嗅觉受体（OR）基因簇中的两对彼此靠近，分别位于 4p16 和 8p23 上。吉利奥等人（2001）证明 8p23 处 OR 区域的倒位多态性在通过不寻常的减数分裂交换产生染色体失衡中起着至关重要的作用。他们的发现促使 Giglio 等人（2002）研究 4p16 和 8p23 处的 OR 相关倒位多态性是否也可能参与 t（4;8）（p16;p23）易位的起源。Giglio 等人在 7 名受试者（其中 5 名代表新发病例且为母系起源）中，包括具有不平衡和平衡易位的个体（2002）证明断点位于 4p 和 8p OR 基因簇内。使用细菌人工染色体（BAC）探针进行的 FISH 实验检测到所有 5 位新生受试者母亲的 4p 和 8p 区域均存在杂合亚显微倒位。在 12 例中检测到 4p16 和 8p23 上的杂合倒位。

为了定义独特的 WHS 表型，并绘制其特定的临床表现，Zollino 等人（2003）总共研究了 8 名携带 4p16.3 微缺失的患者。每个缺失的范围均通过 FISH 确定，粘粒重叠群跨越从 4p16.1 远端一半的 MSX1（142983）到亚端粒基因座 D4S3359 的整个基因组区域。删除的大小为 1.9-3.5 Mb，并且全部为末端删除。所有患者均表现出轻度表型，通常不存在重大畸形。缺失最小（1.9 和 2.2 Mb）的 2 名患者的头围和身高均正常。迄今为止公认的 WHS 关键区域，即 4p16.3 上由位点 D4S166 和 D4S3327 定义的 165 kb 间隔（Wright 等人，1997）在具有 1.9 Mb 缺失的患者中完全保留，尽管具有典型的 WHS 表型。该患者的缺失跨越了从 D4S3327 到端粒的染色体区域。临床上，独特的 WHS 表型被定义为存在典型的面部外观、智力低下、生长迟缓、先天性肌张力低下和癫痫发作。这些体征代表了 WHS 的最低诊断标准。这种基本表型是由 Zollino 等人发现的（2003）绘制了当时接受的关键区域远端的地图。佐利诺等人（2003）提出了一个新的 WHS 关键区域，他们将其指定为 WHSCR2，作为 D4S3327 和 D4S98-D4S168 之间 4p16.3 上的 300 至 600 kb 间隔，与 Wright 等人定义的 WHSCR 远端相邻（1997）。在已经描述的 WHS 候选基因中，作者认为 LETM1（604407）可能在发病机制上与癫痫发作有关。

涅米宁等人（2003）检查了 8 名患有 4p 异常的芬兰患者（其中 7 名患有 WHS）的牙列和 MSX1（HOX7）基因（142983）的存在。五名 WHS 患者出现多颗牙齿发育不全，这表明少牙可能是 WHS 的一个常见特征，尽管之前没有充分记录。通过 FISH 分析，5 名少牙症患者缺乏 1 个 MSX1 拷贝，而另外 3 名患者则两种都有。后一组患者中的一名患者是唯一患有腭裂的患者。涅米宁等人（2003）得出结论，MSX1 的单倍体不足是导致选择性牙齿发育不全的机制，但其本身不足以导致口腔裂隙。

范·布根豪特等人（2004）报道了 6 名患者，其 4p 染色体小缺失覆盖或侧翼 WHS 关键区域，其中 5 名患者表现出轻微的 WHS 表型特征。两名具有小间质缺失的患者可以进一步细化该区域的表型图。这些分析确定 WHSC1（602952）基因的半合性是典型 WHS 面部外观的原因。结果表明，其他关键特征（小头畸形、腭裂和智力低下）可能是由该区域超过 1 个基因的单倍体不足引起的，因此是真正的连续基因综合征表型。本研究中确定的 3 个末端缺失中的断点与人类基因组草图序列中的缺口一致。范·布根豪特等人。

罗德里格斯等人（2005）报道了一名 4 岁女孩，其 4p16.3 亚端粒缺失，具有典型的 WHS 面部外观、生长和精神运动迟缓，以及 2 次热性惊厥发作。FISH 显示该患者的 1.9 Mb 缺失是从标记 D4S3327 到端粒，从而支持 Zollino 等人提出的更远端的 WHS 关键区域（WHSCR2）（2003）。

马斯等人（2008）使用高分辨率阵列比较基因组杂交分析了 21 名具有纯 4p 缺失的 WHS 患者的 DNA，其中包括 8 名具有细胞遗传学可见缺失的患者和 13 名具有亚显微缺失的患者。此前曾报道过八名患者。6 名患者有典型的末端 4p 缺失，大小从 1.9 Mb 到 30 Mb 不等，但 1 名临床特征轻微的患者有 1.4 Mb 的缺失，这是有史以来报道的最小的。4 名患者发现间质缺失。通过比较表型和缺失，Maas 等人（2008）将导致小头畸形和生长迟缓的基因定位在 4pter 区域的 0.3 到 1.4 Mb 之间。

▼ 发病机制

克岑多夫等人（2012）研究了 3 种具有不同染色体 4p16 缺失的 WHS 患者细胞系。正如蛋白质表达研究所证明的那样，细胞系显示出 SLBP（602422）和/或 NELFA（606026）基因的可变缺失，具体取决于缺失的大小。这两个基因都参与组蛋白生物发生。与野生型细胞相比，所有患者细胞系均表现出细胞周期从 S 期到 M 期的延迟进展，以及 DNA 复制后染色质相关组蛋白水平降低，这与 SLBP 和 NELFA 基因的表达不足一致。这与非染色质相关组蛋白伴侣H3的表达增加相关（参见例如HIST1H3A，602810）。患者细胞还表现出 DNA 复制缺陷和对喜树碱的敏感性增强，喜树碱会诱导双链 DNA 断裂。

▼ 动物模型

在小鼠中，参与 WHS 的基因同源物对应到与人类 4p16.3 保守同线性区域中的 5 号染色体。纳夫等人（2001）生成并表征了 5 个携带跨越 WHSCR 同线性区域的辐射诱导缺失的小鼠品系。与 WHS 患者类似，这些动物生长迟缓，容易癫痫发作，并表现出中线（上颚闭合、尾部扭结）、颅面和眼部异常（缺损、角膜混浊）。其他表型包括小脑发育不全和大脑皮层缩短。WHS 样性状的表达是可变的，并受到菌株背景和缺失大小的影响。

尼村等人（2009）表明 H3K36me3 特异性组蛋白甲基转移酶 Whsc1（602952）与发育转录因子一起在转录调节中发挥作用，其缺陷与人类疾病 WHS 重叠。尼村等人（2009）发现小鼠 Whsc1（5 个假定的 Set2 同源物之一）通过与胚胎干细胞中的细胞类型特异性转录因子 Sall1（602218）、Sall4（607343）和 Nanog（607937）以及胚胎心脏中的 Nkx2-5（600584）相关联，沿着常染色质控制 H3K36me3，调节其靶基因的表达。Whsc1 缺陷小鼠表现出生长迟缓和各种类似 WHS 的中线缺陷，包括先天性心血管异常。Whsc1 单倍体不足的影响在 Nkx2-5 杂合突变体心脏中增加，表明它们的功能联系。尼村等人。

麦奎班等人（2010）鉴定果蝇基因 CG4589 是 LETM1（604407）的直系同源物，他们认为 LETM1 是 WHS 中癫痫发作的候选基因。作者在体内和体外分析了下调 CG4589 基因（他们将其重新命名为 DmLETM1）对线粒体功能的影响。特定组织中 DmLETM1 功能的条件性失活导致成虫眼睛变粗糙、线粒体肿胀以及三龄幼虫的发育致死，这可能是线粒体自噬失调的结果。DmLETM1 的神经元特异性下调导致果蝇运动行为受损并减少突触神经递质释放。DmLETM1 补充了 LETM1 缺陷的酵母的生长和线粒体 K+/H+ 交换（KHE）活性。

▼ 历史

De Die-Smulders 和 Engelen（1996）描述了一名 50 岁女性，患有脊柱后侧凸和皮特综合征的典型临床表现，发现其 11q22-q23 节段重复。其他家庭成员未进行核型分析。