X 框结合蛋白 1； XBP1

X 框结合蛋白 2；XBP2

HGNC 批准的基因符号：XBP1

细胞遗传学位置：22q12.1 基因组坐标（GRCh38）：22:28,794,560-28,800,569（来自 NCBI）

▼ 说明

作为未折叠蛋白反应（UPR）的一部分，XBP1 mRNA 在细胞质中进行非常规剪接，生成编码 XBP1S（一种内质网（ER）应激反应转录因子）的成熟 mRNA。未剪接的 XBP1 mRNA 编码 XBP1U，这是一种负向调节 XBP1S 并终止 ER 应激反应的蛋白质（Yoshida et al., 2006）。

▼ 克隆与表达

刘等人（1990）分离出编码 XBP1 的 cDNA，XBP1 是一种 DNA 结合蛋白，其靶点是 II 类主要组织相容性复合体（MHC）基因 DR-α（142860）和 DP-β（142858）的 X 框。XBP1 基因的 cDNA 与大约 2.2 kb 和 2.6 kb 的人类 RNA 杂交，它们在 MHC II 类阴性和 II 类阳性细胞中表达。

吉田等人（2009）发现 XBP1U 和 XBP1S 蛋白分别含有 261 和 376 个氨基酸。两种蛋白的 166 个 N 端氨基酸是相同的，并且包含 DNA 结合和核定位结构域以及亮氨酸拉链结构域。XBP1U 的 C 末端包含核排斥信号（NES）和降解结构域，而 XBP1S 的 C 末端包含转录激活结构域。吉田等人（2006）在细胞核和细胞质中检测到 XBP1U，而 XBP1S 仅在细胞核中检测到。蛋白质印迹分析在 HeLa 细胞中检测到 XBP1U 的表观分子质量为 29 kD。

▼ 基因功能

II 类 MHC 抗原是一个整合膜蛋白家族，其表达具有组织特异性并受发育调节。在所有 MHC II 类基因的上游发现了由间隙元件分隔的三个共有序列 X1、X2 和 Y。删除这些序列中的每一个都会消除 II 类基因在体外和转基因小鼠中的表达。刘等人（1991）发现 XBP1 蛋白通过识别人类 DR-α 和 DP-β 以及小鼠 A-α 基因的 X2 启动子元件，在 B 细胞中充当转录因子。

通过原位杂交分析，Reimold 等人（2001）证明 XBP1 在 2 名患者的类风湿滑膜浆细胞中高水平表达。

卡尔丰等人（2002）表明 UPR 需要秀丽隐杆线虫中完整的 Ire1（604033）和 Xbp1。响应 UPR 激活，小鼠和蠕虫 Ire1 都会从 Xbp1 mRNA 剪接一个小内含子。免疫印迹分析表明，在小鼠中，加工过的 54-kD Xbp1 蛋白在 UPR 期间积累，但未加工的 Xbp1 蛋白则依赖于 Ire1。卡尔丰等人（2002）提出，ER 中蛋白质负载的增加会激活 Xbp1 并触发复杂的分泌过程的发展，如浆细胞中所见。

岩越等人（2003）使用 RT-PCR 和免疫印迹分析表明小鼠 Xbp1 表达受 IL4（147780）控制，并且剪接 mRNA Xbp1s 的最大表达也需要抗 CD40（109535）。脂多糖处理还能够产生 Xbp1、IgG 和浆细胞分化。Xbp1 的产生还需要 IgM（IGHM; 147020）表达。岩越等人（2003）得出结论，Xbp1s（而非未剪接形式）对于 IL6（147620）和正常 B 淋巴细胞中 Ig 的分泌是必需的和负责的，IL6（147620）可促进浆细胞生长和存活。他们提出，抑制Xbp1表达或剪接可能是治疗多发性骨髓瘤恶性浆细胞的有效疗法。

斯里布里等人（2004）表明，XBP1S 的强制表达可诱导小鼠成纤维细胞中磷脂酰胆碱（ER 膜的主要磷脂）的合成。过度表达 XBP1S 的细胞表现出膜磷脂水平升高、内质网粗糙表面积和体积增加以及磷脂酰胆碱生物合成的胞苷二磷酸胆碱途径活性增强。

吉田等人（2006）发现，在人类细胞的静息条件下，XBP1U蛋白在细胞核和细胞质之间穿梭，并被细胞质中的蛋白酶体快速降解。ER 应激诱导 XBP1 mRNA 剪接，生成具有转录活性的 XBP1S 同工型，并且 XBP1S 表达与 XBP1S 靶标 EDEM（607673）（一种主要的 ER 应激反应基因）的转录相关。在 ER 应激的恢复阶段，未剪接的 XBP1 mRNA 再次积累，同时 EDEM 积累减少。XBP1U蛋白在恢复阶段与剩余的XBP1S蛋白形成复合物，并且XBP1U-XBP1S复合物从细胞核中隔离并被胞质蛋白酶体降解。XBP1U 降解结构域的删除使这两种蛋白质变得稳定。吉田等人。

Acosta-Alvear 等人利用全基因组和计算分析（2007）检查了 Xbp1 在小鼠分泌和骨骼肌细胞中的靶标。Xbp1 调节一组核心基因，这些基因会因内质网应激或分泌负担而扩展。目标包括与 DNA 损伤和修复途径以及神经退行性和肌退行性疾病相关的基因。Xbp1 激活 Mist1（608606），Mist1 是一种转录调节因子，能够维持外分泌细胞的分化状态并阻止肌肉分化。

李等人（2008）发现转录因子 XBP1（未折叠蛋白反应的关键调节因子）是肝脏中正常脂肪酸合成的不相关功能所必需的。喂食碳水化合物后，小鼠体内的 Xbp1 蛋白表达升高，并且与脂肪酸合成中涉及的关键基因的诱导相对应。肝脏中 Xbp1 的诱导性、选择性缺失会导致明显的低胆固醇血症和低甘油三酯血症，继发于肝脏脂质产生减少。这种表型不伴有肝脏脂肪变性或蛋白质分泌功能受损。

在阿拉贡等人的酿酒酵母中工作（2009）证明，激活后，Ire1 分子在内质网膜上聚集成高阶寡聚物的离散焦点，通过 3 素非翻译区（UTR）中包含的保守二分靶向元件将未剪接的 Hac1（XBP1 的酵母同源物）mRNA 招募到该寡聚物上。Ire1 聚类或 Hac1 mRNA 募集的破坏都会损害 UPR 信号传导。Hac1 3-prime UTR 元件足以将其他 mRNA 靶向 Ire1 焦点，只要它们的翻译受到抑制。内含子提供的翻译抑制满足了 HAC1 mRNA 的这一要求。阿拉贡等人（2009）的结论是，他们对 mRNA 募集到信号中心的阐明为控制真核基因表达提供了一个新的范例。

吉田等人（2009）指出 ER 应激诱导 ATF6（605537）的激活，ATF6 与 XBP1S 形成异二聚体，介导 ER 相关降解（ERAD）基因的诱导。他们发现，在转染的 HeLa 细胞中，XBP1U 还与激活的 ATF6 和 ATF6B（600984）相互作用，但不与 ATF4（604064）相互作用。ATF6-XBP1U 二聚体重新定位到细胞质并被蛋白酶体降解。删除 XBP1U 的 C 端降解结构域和 NES 可以稳定蛋白质。吉田等人（2009）还发现 Xbp1 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞无法降解激活的 Atf6，这表明 XBP1U 在终止 ER 应激反应中具有广泛的作用。

Yanagitani 等人通过对分离的人胚胎肾细胞进行 RT-PCR（2009）发现 XBP1U mRNA 定位于膜部分，XBP1S mRNA 定位于细胞质部分。蛋白质印迹分析检测到与体外膜相关的 XBP1U 蛋白，但未检测到 XBP1S 蛋白。生化和诱变分析表明，XBP1U mRNA 和蛋白的膜定位需要 XBP1U 蛋白的第二个疏水区，而 XBP1S 蛋白中未发现该区域。ER 应激的诱导增加了膜结合 IRE1A 的 XBP1 剪接，将 XBP1S 释放到细胞质中。柳谷等人（2009）假设 XBP1U mRNA 通过其蛋白质产物与膜结合可以促进更快速的剪接和 XBP1S 蛋白质转录活性以响应 ER 应激。

SOD1（147450）突变会导致肌萎缩侧索硬化症（ALS1；105400），并且聚集的突变型 SOD1 被认为可通过 ERAD 从神经元中清除。与预期相反，Hetz 等人（2009）发现 NSC34 小鼠神经元细胞中 Xbp1 的敲除提高了突变型人类 SOD1 的清除率并降低了其毒性。Hetz 等人使用 NSC34 细胞、ALS 小鼠模型和运动神经元特异性 Xbp1 敲除小鼠（2009）表明，在 Xbp1 缺失的情况下，溶酶体相关的自噬被上调，并且自噬的升高增强了突变体 SOD1 的清除。Xbp1 缺失对蛋白酶体相关的 ERAD 没有影响。

Park 等人使用小鼠胚胎成纤维细胞（2010）表明，除了调节磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见 171834）的功能外，p85-α（PIK3R1；171833）和 p85-β（PIK3R2；603157）还调节 Xbp1s 的功能。p85-α 和 p85-β 均结合 Xbp1s 并增加其核易位，并且 PI3K 催化亚基和 Xbp1s 似乎竞争结合这些调节亚基。p85-α 和 p85-β 形成无活性的二聚体，胰岛素以时间依赖性方式破坏该二聚体，从而促进它们与 Xbp1 的关联。通过 Xbp1s 水平测量，禁食后重新喂养野生型小鼠会引起 ER 应激，但这种应激很快得到解决。相比之下，肥胖和胰岛素抵抗的 ob/ob（LEP; 164160）小鼠无法解决重新喂养期间引起的 ER 应激，ob/ob 小鼠中不存在 Xbp1s 的核易位。ob/ob 小鼠肝脏中 p85-α 或 p85-β 的过度表达会增加葡萄糖耐量并降低血糖浓度。

Winnay 等人孤立地（2010）发现 p85-α 在小鼠体内以 ER 应激依赖性方式与 Xbp1 相互作用，并且这种相互作用在 ER 应激反应中至关重要。缺乏 p85-α 的细胞或选择性失活 p85-α 的小鼠肝脏显示，核 Xbp1 的 ER 应激依赖性积累减少，并且 UPR 靶基因的诱导减弱。

李等人（2011）发现 p38（MAPK14; 600289）在肥胖和糖尿病小鼠中磷酸化 Xbp1，并增强 Xbp1 核易位和活性。Xbp1 的激活可缓解 ER 应激并建立血糖正常状态。

柳谷等人（2011）发现 XBP1u mRNA 编码的新生肽将 mRNA-核糖体-新生链（R-RNC）复合物拖到膜上以进行有效的细胞质剪接，并且 XBP1u mRNA 的翻译短暂暂停以稳定 R-RNC 复合物。XBP1u 的突变分析揭示了羧基末端有一个进化保守的肽模块，该模块负责翻译暂停，并且是 XBP1u mRNA 有效靶向和剪接所必需的。

阿道夫等人（2013）表明，肠上皮细胞中未折叠蛋白反应（UPR）或自噬功能的损害会导致彼此的代偿性参与，如果这两种机制都受到损害，则会导致严重的自发性克罗恩病（见 266600）样透壁性回肠炎。Xbp1 缺陷的小鼠肠上皮细胞在亚形性潘氏细胞中显示自噬体形成，这通过蛋白激酶 RNA 样 ER 激酶（PERK; 604032）、伸长起始因子 2-α（eIF2-α; 609234）和激活转录因子 4（ATF4; 604064）与内质网（ER）应激相关。回肠炎依赖于共生微生物群，源自肠上皮细胞死亡增加、肌醇需求酶 1-α（IRE1-α；604033）调节的 NF-κ-B（参见 164011）激活，和肿瘤坏死因子（TNF；191160）信号传导，当自噬缺陷时，这些信号传导会协同增加。ATG16L1（610767）抑制 IRE1-α 活性，肠上皮细胞自噬的增强可改善 ER 应激诱导的肠道炎症，并缓解 NF-kappa-B 过度激活和肠上皮细胞死亡。内质网应激、自噬诱导和自发性回肠炎是由潘氏细胞特异性删除 Xbp1 引起的。阿道夫等人（2013）得出结论，潘氏细胞内遗传和环境控制的 UPR 功能可能因此为 ATG16L1 功能亚形性肠道炎症的发展设定阈值，并表明回肠克罗恩病是潘氏细胞的一种特定疾病。ATG16L1（610767）抑制 IRE1-α 活性，肠上皮细胞自噬的增强可改善 ER 应激诱导的肠道炎症，并缓解 NF-kappa-B 过度激活和肠上皮细胞死亡。内质网应激、自噬诱导和自发性回肠炎是由潘氏细胞特异性删除 Xbp1 引起的。阿道夫等人（2013）得出结论，潘氏细胞内遗传和环境控制的 UPR 功能可能因此为 ATG16L1 功能低效时肠道炎症的发展设定阈值，并表明回肠克罗恩病是潘氏细胞的一种特定疾病。ATG16L1（610767）抑制 IRE1-α 活性，肠上皮细胞自噬的增强可改善 ER 应激诱导的肠道炎症，并缓解 NF-kappa-B 过度激活和肠上皮细胞死亡。内质网应激、自噬诱导和自发性回肠炎是由潘氏细胞特异性删除 Xbp1 引起的。阿道夫等人（2013）得出结论，潘氏细胞内遗传和环境控制的 UPR 功能可能因此为 ATG16L1 功能低效时肠道炎症的发展设定阈值，并表明回肠克罗恩病是潘氏细胞的一种特定疾病。肠上皮细胞自噬的增强可改善 ER 应激诱导的肠道炎症，并缓解 NF-κ-B 过度激活和肠上皮细胞死亡。内质网应激、自噬诱导和自发性回肠炎是由潘氏细胞特异性删除 Xbp1 引起的。阿道夫等人（2013）得出结论，潘氏细胞内遗传和环境控制的 UPR 功能可能因此为 ATG16L1 功能低效时肠道炎症的发展设定阈值，并表明回肠克罗恩病是潘氏细胞的一种特定疾病。肠上皮细胞自噬的增强可改善 ER 应激诱导的肠道炎症，并缓解 NF-κ-B 过度激活和肠上皮细胞死亡。内质网应激、自噬诱导和自发性回肠炎是由潘氏细胞特异性删除 Xbp1 引起的。阿道夫等人（2013）得出结论，潘氏细胞内遗传和环境控制的 UPR 功能可能因此为 ATG16L1 功能低效时肠道炎症的发展设定阈值，并表明回肠克罗恩病是潘氏细胞的一种特定疾病。

三阴性乳腺癌（参见 114480）是一种肿瘤细胞不表达雌激素受体（参见 133430）、孕激素受体（PGR；607311）和 HER2（ERBB2；164870）基因的乳腺癌，是一种高度侵袭性恶性肿瘤，治疗选择有限。陈等人（2014）报道XBP1在三阴性乳腺癌中被激活，并且在这种人类乳腺癌亚型的致瘤性和进展中具有关键作用。在乳腺癌细胞系模型中，XBP1 的耗竭抑制了肿瘤生长和肿瘤复发，并减少了 CD44（107269）高/CD24（600074）低细胞群。已知缺氧诱导因子 1-α（HIF1A；603348）在三阴性乳腺癌中过度激活。XBP1 转录调控网络的全基因组图谱显示，XBP1 通过与 HIF1A 组装转录复合物来驱动三阴性乳腺癌致瘤性，该复合物通过招募 RNA 聚合酶 II 来调节 HIF1A 靶标的表达（参见 180660）。对三阴性乳腺癌患者孤立队列的分析揭示了一种特定的 XBP1 基因表达特征，该特征与 HIF1A 和缺氧驱动的特征高度相关，并且与不良预后密切相关。陈等人（2014）得出的结论是，他们的发现揭示了三阴性乳腺癌中未折叠蛋白反应的 XBP1 分支的关键功能。对三阴性乳腺癌患者孤立队列的分析揭示了一种特定的 XBP1 基因表达特征，该特征与 HIF1A 和缺氧驱动的特征高度相关，并且与不良预后密切相关。陈等人（2014）得出的结论是，他们的发现揭示了三阴性乳腺癌中未折叠蛋白反应的 XBP1 分支的关键功能。对三阴性乳腺癌患者孤立队列的分析揭示了一种特定的 XBP1 基因表达特征，该特征与 HIF1A 和缺氧驱动的特征高度相关，并且与不良预后密切相关。陈等人（2014）得出的结论是，他们的发现揭示了三阴性乳腺癌中未折叠蛋白反应的 XBP1 分支的关键功能。

杨等人（2015）表明，在肥胖的情况下，诱导型一氧化氮合酶（iNOS; 163730）活性增加导致炎症输入，导致关键的未折叠蛋白反应（UPR）调节剂 IRE1-α 发生 S-亚硝基化，从而导致遗传（ob/ob）和饮食（高脂饮食诱导）肥胖模型中肝脏 IRE1-α 介导的 XBP1 剪接活性逐渐下降。最后，在肝脏特异性 IRE1-α 缺陷的肥胖小鼠中，用亚硝基化抗性变体重建 IRE1-α 表达，恢复了 IRE1-α 介导的 XBP1 剪接并改善了体内葡萄糖稳态。杨等人（2015）得出的结论是，他们的数据描述了炎症途径通过 iNOS 介导的 IRE1-α 的 S-亚硝基化损害 UPR 功能的机制，

宋等人（2018）报道卵巢癌诱导内质网应激并激活 T 细胞中未折叠蛋白反应的 IRE1-α（604033）-XBP1 臂，以控制其线粒体呼吸和抗肿瘤功能。在从卵巢癌患者标本中分离的 T 细胞中，XBP1 的上调与 T 细胞向肿瘤的浸润减少以及 IFNG mRNA 表达减少相关。从卵巢癌患者体内获得的恶性腹水会抑制葡萄糖摄取，并导致 T 细胞中 N 联蛋白糖基化缺陷，从而触发 IRE1-α-XBP1 激活，从而抑制线粒体活性和 IFNG 产生。从机械上来说，XBP1的诱导调节谷氨酰胺载体的丰度，从而限制谷氨酰胺的流入，而谷氨酰胺是在葡萄糖剥夺条件下维持T细胞线粒体呼吸所必需的。恢复 N 连接蛋白糖基化、消除 IRE1-α-XBP1 激活或增强谷氨酰胺转运蛋白的表达可增强暴露于卵巢癌腹水的人类 T 细胞的线粒体呼吸。转移性卵巢癌环境中 XBP1 缺陷的 T 细胞表现出整体转录重编程和效应能力的提高。因此，患有卵巢癌且 T 细胞中选择性缺乏 XBP1 的小鼠表现出优异的抗肿瘤免疫力，延缓了恶性进展，并提高了总体生存率。恢复 N 连接蛋白糖基化、消除 IRE1-α-XBP1 激活或增强谷氨酰胺转运蛋白的表达可增强暴露于卵巢癌腹水的人类 T 细胞的线粒体呼吸。转移性卵巢癌环境中 XBP1 缺陷的 T 细胞表现出整体转录重编程和效应能力的提高。因此，患有卵巢癌且 T 细胞中选择性缺乏 XBP1 的小鼠表现出优异的抗肿瘤免疫力，延缓了恶性进展，并提高了总体生存率。恢复 N 连接蛋白糖基化、消除 IRE1-α-XBP1 激活或增强谷氨酰胺转运蛋白的表达可增强暴露于卵巢癌腹水的人类 T 细胞的线粒体呼吸。转移性卵巢癌环境中 XBP1 缺陷的 T 细胞表现出整体转录重编程和效应能力的提高。因此，患有卵巢癌且 T 细胞中选择性缺乏 XBP1 的小鼠表现出优异的抗肿瘤免疫力，延缓了恶性进展，并提高了总体生存率。转移性卵巢癌环境中 XBP1 缺陷的 T 细胞表现出整体转录重编程和效应能力的提高。因此，患有卵巢癌且 T 细胞中选择性缺乏 XBP1 的小鼠表现出优异的抗肿瘤免疫力，延缓了恶性进展，并提高了总体生存率。转移性卵巢癌环境中 XBP1 缺陷的 T 细胞表现出整体转录重编程和效应能力的提高。因此，患有卵巢癌且 T 细胞中选择性缺乏 XBP1 的小鼠表现出优异的抗肿瘤免疫力，延缓了恶性进展，并提高了总体生存率。

斯基亚塔雷拉等人（2019）报道称，高脂肪饮食和使用 N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）抑制组成型一氧化氮合酶（NOS）相结合引起的小鼠代谢和高血压应激，概括了人类射血分数保留的心力衰竭的众多全身和心血管特征。在啮齿类动物模型和射血分数保留的心力衰竭患者的心肌中，未折叠的蛋白质反应效应器之一（XBP1的剪接形式）的表达减少。从机制上讲，剪接 XBP1 的减少是由于诱导型 NOS（INOS; 163730）活性增加和内切核酸酶肌醇需要蛋白 1-α（IRE1A; 604033）的 S-亚硝基化导致的，最终导致 XBP1 剪接缺陷。INOS 的药理学或基因抑制，或剪接的 XBP1 的心肌细胞限制性过度表达，均能改善心力衰竭，并保留射血分数表型。斯基亚塔雷拉等人（2019）的结论是，INOS 驱动的 IRE1A-XBP1 通路失调是射血分数保留的心力衰竭心肌细胞功能障碍的重要机制。

▼ 生化特征

晶体结构

科伦尼赫等人（2009）表明寡聚化是 IRE1 功能的核心，并且是其胞质结构域的内在属性。科伦尼赫等人（2009）获得了 IRE1 胞质结构域寡聚物与激酶抑制剂复合物的 3.2 埃晶体结构，激酶抑制剂充当 IRE1 RNase 的有效激活剂。该结构揭示了一个棒状组件，在激酶中没有已知的优先级。该组装定位激酶结构域以进行反式自磷酸化，对 RNase 结构域进行排序，并创建用于结合 mRNA 底物的相互作用表面。科伦尼赫等人（2009）得出结论，通过寡聚化激活 Ire1 扩展了基于激酶的信号传导受体的机制库。

▼ 测绘

通过对种间体细胞杂种的分析，Liou 等人（1991）证明XBP1基因位于22pter-q13区域。假基因被发现位于 5 号染色体上。

▼ 分子遗传学

Kakiuchi 等人使用 DNA 微阵列分析来自 2 对患有双相情感障碍（125480）不一致的双胞胎的淋巴母细胞（2003）发现在两个受影响的双胞胎中，与 ER 应激反应相关的基因（包括 XBP1）表达下调。然后他们发现，XBP1（194355.0001）启动子区域的 -116C-G 多态性在日本患者中更为常见（比值比 = 4.6），并且在来自国家心理健康研究所双相情感障碍遗传学计划的三个样本中过度遗传至受影响的后代。由于 -116G 等位基因废除了假定的 XBP1 结合基序，Kakiuchi 等人（2003）假设 XBP1 的正反馈活性可能会改变。他们的研究结果表明，XBP1 本身会影响 ER 应激诱导的 XBP1 表达，并且 -116G 的变化会损害反馈回路。他们表明-116G等位基因的XBP1依赖性转录活性低于-116C等位基因，并且在具有G等位基因的细胞中，ER应激后XBP1表达的诱导显着降低。丙戊酸是 3 种情绪稳定剂中的一种，通过诱导激活转录因子 6（ATF6；605537）（XBP1 的上游基因）来挽救受损的反应。只有丙戊酸（而非其他情绪稳定剂）改善了 -116G 导致的 XBP1 环损伤。丙戊酸钠不会诱导 HSPA5 的 mRNA 水平（138120）。因此，结果表明XBP1中-116G的变化会导致其正反馈系统受损，并增加双相情感障碍的风险。柿内等人（2003）发现 XBP1 在人类前额皮质中具有相对较高的表达（大约是 B 细胞中表达量的两倍，是类淋巴母细胞中表达量的一半）。对有限数量的双相情感障碍患者的初步数据表明，-116C-G 多态性与情绪稳定剂的反应有关。

▼ 动物模型

正崎等人（1999）发现杂合 Treb5 缺陷小鼠没有明显异常，而纯合 Treb5 缺陷小鼠胚胎在胚胎第 10.5 天至 14.5 天之间死亡。导致致命的主要缺陷是位于心房和动脉干及其随后心室的心肌细胞的细胞坏死。在心内膜垫或圆锥干嵴中均未观察到坏死改变。在第 10.5 天和 11.5 天，一些 Treb5 缺陷纯合胚胎表现出神经管异常，神经上皮呈波纹状。在第 12.5 天时没有发现这些胚胎，表明它们在 24 小时内被吸收。

雷莫尔德等人（2000）报告了 Xbp1 -/- 小鼠胚胎从第 12.5 天开始的胚胎致死率。到第 13.5 天，Xbp1 -/- 胚胎表现出生长迟缓、颜色苍白和肝脏发育不全。原位杂交显示，胚胎第 10.5 天的正常小鼠肝芽中 Xbp1 水平较高。Xbp1 -/- 肝脏严重发育不良是由于生长速度降低和细胞凋亡增加造成的。相比之下，Xbp1 -/- 造血祖细胞在分化方面没有细胞自主缺陷。

Reimold 等人通过将 Xbp1 缺陷型胚胎干细胞注射到 Rag2（179616）缺陷型囊胚中（2001）产生了可存活的 Xbp1 -/- 小鼠。在这些嵌合动物中，Xbp1 缺陷细胞在淋巴器官中大量存在，在其他器官中表达不同，并且在肝脏中几乎不存在，这与 XBP1 在肝细胞发育中的重要作用一致。ELISA 分析显示 Xbp1 -/- B 细胞产生的免疫球蛋白水平较低，这可以通过将 Xbp1 转导到 B 细胞中来逆转。表型分析表明，Xbp1 缺陷的 B 细胞和 T 细胞可以被激活以进行增殖、细胞表面激活标记物表达、类别转换重组以及正常水平的细胞因子分泌。组织学分析显示 Xbp1 -/- 小鼠的器官中缺乏浆细胞，使用 DNP-白蛋白免疫后，细胞不表达 syndecan-1（SDC1；186355），这是终末分化浆细胞的标记物。尽管 B 细胞数量正常，生发中心形成也正常，但 Xbp1 -/- 小鼠不会产生针对 T 细胞依赖性或非依赖性抗原或多瘤病毒的血清抗体，而多瘤病毒通常仅由抗体控制。雷莫尔德等人（2001）得出结论，Xbp1 缺陷小鼠的缺陷远离生发中心形成所必需的转录因子的影响，例如 Bcl3（109560）、Bcl6（109565）、Nfkb（164011）和 Irf4（601900），并且远离未成熟浆细胞中 Irf4 和 Blimp1（PRDM1; 603423）的表达离开生发中心。他们提出 XBP1 具有浆细胞生成中必需的靶基因。

为了研究 XBP1 在 ER 应激、胰岛素敏感性和体内全身葡萄糖代谢中的作用，Ozcan 等人（2004）研究了 1 Xbp1 等位基因无效突变的 BALB/c Xbp1 杂合小鼠。奥兹坎等人（2004）选择了 BALB/c 遗传背景的小鼠，因为该品系对肥胖引起的全身葡萄糖代谢变化表现出很强的抵抗力。根据他们对细胞系统的研究结果，他们假设 Xbp1 缺乏会使小鼠容易患上胰岛素抵抗和 II 型糖尿病。当喂食高脂肪饮食时，Xbp1 杂合子小鼠早在 4 周内就出现了持续且进行性的高胰岛素血症。在实验期间，Xbp1 杂合小鼠的胰岛素水平持续增加。Xbp1 野生型小鼠的血液胰岛素水平显着低于 Xbp1 杂合子同窝小鼠。杂合动物中的 C 肽水平也显着高于野生型对照。从第 8 周开始喂养高脂肪饮食的 Xbp1 杂合小鼠的血糖水平也开始上升，并一直保持在较高水平，直到第 20 周实验结束。这种模式在禁食和进食状态下都是相同的。喂食高脂肪饮食的小鼠在出现高胰岛素血症时血糖升高是外周胰岛素抵抗发展的有力指标。奥兹坎等人（2004）检查了肥胖 Xbp1 杂合子和野生型小鼠肝脏中的 Perk（604032）磷酸化和 Jnk（参见 601158）活性。

李等人（2005）通过将 Xbp1 转基因靶向肝细胞，挽救了 Xbp1 缺陷小鼠胚胎的胚胎致死率。这些小鼠的出生频率相对正常，但它们的分泌器官（如外分泌胰腺和唾液腺）存在异常，并且胰腺消化酶的产生受损，导致出生后不久死亡。胰腺和唾液腺腺泡细胞的 ER 发育不良，ER 伴侣基因的表达降低。在转基因突变动物的胚胎发生过程中观察到胰腺腺泡细胞的显着凋亡。

Iwakoshi 等人使用流式细胞术和电子显微镜（2007）发现来自 Xbp1 -/- Rag2 -/- 嵌合小鼠的常规树突状细胞和浆细胞样树突状细胞在基线和响应 TLR（参见 TLR4；603030）信号传导时的存活率均降低。Xbp1 在造血前体细胞中的过度表达可以挽救并增强树突状细胞的发育。岩越等人（2007）得出结论，XBP1 对于树突状细胞的发育和存活至关重要。

陶本海姆等人（2012）发现小鼠 B 细胞中 Xbp1 的条件性缺失对 B 细胞增殖或存活没有影响。在体外，Xbp1 -/- B 细胞能够分化为浆细胞。然而，抗原分泌细胞分泌的 Ig 量减少，并且这种减少并不是由于 Cstf64（CSTF2; 300907）表达的改变所致，Cstf64 是从膜结合型 IgM 转变为分泌型 IgM 所需的因子。陶本海姆等人（2012）得出结论，控制浆细胞分化的基因调控程序在 Ig 分泌率不高的情况下正常进行。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 严重情感障碍 7，对 XBP1 敏感
，-116C-G

柿内等人（2003）使用 DNA 微阵列分析来自 2 对双相情感障碍不一致的日本双胞胎（612371）的淋巴母细胞来检测致病基因。在一项对 197 名无关的日本双相情感障碍患者和 451 名对照者的研究中，他们发现 XBP1 启动子区域的 -116C-G 多态性与双相情感障碍的易感性之间存在关联（比值比 = 4.6）。该多态性发生在 XBP1 的假定结合位点，可能会干扰反馈环路。同卵双胞胎的一致率（超过 65%）远高于异卵双胞胎（超过 14%）。同卵双胞胎之间不一致的可能机制包括点突变、三联体重复延伸、染色体畸变、X 染色体失活改变和异常 DNA 甲基化。

在一项针对中国人群的 153 名双相情感障碍患者和 174 名对照者的研究中，Hou 等人（2004）发现 -116C-G 多态性与躁郁症之间没有显着关联（基因型 p = 0.674，等位基因频率 p = 0.436）。