林奇综合症 4； 林奇4

结直肠癌，遗传性非息肉病，4 型； HNPCC4

Lynch 综合征 4（LYNCH4），也称为遗传性非息肉病性结直肠癌 4 型（HNPCC4），是由染色体 7p22 上的 PMS2 基因（600259） 杂合突变引起的。

有关林奇综合征遗传异质性的讨论，请参阅 120435。

▼ 说明

林奇综合征 4（LYNCH4） 或遗传性非息肉病性结直肠癌 4 型（HNPCC4） 是一种常染色体显性遗传疾病，其主要特征是发生早发性结直肠癌。 它与多种上皮肿瘤的发展相关，包括子宫内膜癌、胃癌和卵巢癌（Thompson 等人总结，2004）。

▼ 临床特征

尼古拉德斯等人（1994） 在一名有 HNPCC 家族史的患者中发现了 PMS2 基因的种系缺失。 在患者的肿瘤样本中发现了第二个缺失。 该患者的肿瘤表现出微卫星不稳定性。

为了检查 PMS2 和 EXO1（606063） 基因对 HNPCC 疾病表型的贡献，Thompson 等人（2004） 研究了 21 个 MSH2（609309） 和 MLH1（120436） 突变阴性的家族，这些家族符合阿姆斯特丹诊断标准。 他们发现 PMS2 突变仅占 HNPCC 家族的一小部分。

沃斯利等人（2005） 对 80 名具有提示 HNPCC 特征的患者进行了测试，以寻找肿瘤中错配修复缺陷和 PMS2 基因表达完全缺失的证据。 他们发现了一个因 PMS2 基因功能丧失突变的常染色体显性遗传而患有 HNPCC 的家族，并表示这是对此类家族的首次描述。 先证者在 49 岁时被诊断出患有横结肠癌。 两年后，他患上转移性食管腺癌并随后死亡。 他的母亲在 60 岁时患上子宫内膜癌，并在 80 岁时患上盲肠癌。 他的外祖父和叔祖父分别在 66 岁和 45 岁时患上结直肠癌。 先证者的兄弟从乙状结肠切除了2个无蒂息肉，1个在47岁时，另一个在49岁时。一位叔叔死于食道转移性鳞状细胞癌，他的女儿在25岁时患上乳腺癌。

亨德里克斯等人（2006） 总结了 7 个患有结直肠癌和 PMS2 基因截短突变的家族的表型。 尽管7个家庭中只有3个符合阿姆斯特丹标准，但7个家庭中有6个的遗传模式似乎是常染色体显性遗传。 在已证实的突变携带者中最常见的癌症是结直肠癌，其次是子宫内膜癌和卵巢癌。 诊断时的平均年龄为 52 ，比 MLH1 和 MSH2 突变相关家庭中观察到的平均诊断年龄高出约 7 至 8 岁。 亨德里克斯等人（2006） 假设 PMS2 突变家族的减弱表型可能是由于在缺乏 PMS2 的情况下，可以形成功能性 MLH1 和 MLH3（604395） 异二聚体蛋白，能够修复 DNA 错配。 在具有 MLH1 或 MSH2 基因缺陷的家族中，无法产生替代的异二聚体，从而导致错配修复系统完全失活，具有大量微卫星不稳定性和更高的癌症风险。

古登伯格等人（2016） 检查了来自 170 个家庭的 234 名单等位基因 PMS2 突变携带者结直肠癌的外显率和表现。 大约 8% 的结直肠癌患者在 30 岁之前被诊断出来，并且这些肿瘤均出现在结肠左侧。 由于尚不清楚导致某些具有单等位基因 PMS2 种系突变的家庭早期结直肠癌发病的原因，作者建议不要减少发现具有单等位基因 PMS2 突变的家庭的癌症监测指南，尽管外显率降低（15-20%，根据 Senter 等人（2008） 的说法）。

▼ 分子遗传学

PMS2 基因的杂合突变导致 HNPCC4。 有关 HNPCC4 分子遗传学的更完整讨论，请参阅 600259。

▼ 群体遗传学

在 12 名可能与 HNPCC 无关的先证者中，Clendenning 等人（2008） 在 PMS2 基因（600259.0015） 中发现了杂合插入/缺失突变，家族史表明外显率降低。 先证者诊断时的平均年龄为 52 岁。 单倍型分析表明有一个共同的创始人，并且突变的年龄估计为 1,625 年，表明这种 indel 突变出现在第一个千年的某个时间。 该突变在英国和瑞典血统的患者中更为丰富。