ATP 结合框，亚科 G，成员 8； ABCG8

固醇素2

HGNC 批准的基因符号：ABCG8

细胞遗传学位置：2p21 基因组坐标（GRCh38）：2:43,838,971-43,882,988（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

伯格等人（2000）鉴定了三磷酸腺苷（ATP）结合框（ABC）转运蛋白家族的 2 个成员：ABCG8 和 ABCG5（605459）。ABCG8 和 ABCG5 分别编码 673 和 651 个氨基酸的推导蛋白，具有 28% 的序列同一性。ABCG8 与 ABCG1（603076）最相似，后者类似于果蝇的“白色”基因。ABCG8 和 ABCG5 蛋白均含有 N 端 ATP 结合基序（Walker A 和 B 基序）和 ABC 转运蛋白特征基序（C 基序），并且预计两者的 C 端均含有 6 个跨膜片段。两者在肝脏中高度表达，并且在小肠和结肠中也可检测到。胆固醇喂养会诱导小鼠 Abcg5 和 Abcg8 mRNA 水平协调增加（Berge 等，2000）。

▼ 基因结构

与 ABCG5 基因一样，ABCG8 基因包含 13 个外显子，跨度约为 28 kb（Berge et al., 2000）。

▼ 生化特征

晶体结构

李等人（2016）使用脂质双层结晶以 3.9 埃的分辨率确定了无核苷酸状态下的人类 ABCG5/ABCG8 异二聚体的 X 射线结构，生成了 ABC 甾醇转运蛋白的第一个原子模型。该结构揭示了一种新的跨膜折叠，存在于一个大型且功能多样的 ABC 转运蛋白超家族中。跨膜结构域通过活性和非活性 ATP 酶之间不同的相互作用网络与核苷酸结合位点偶联，反映了转运蛋白的催化不对称性。李等人（2016）得出结论，ABCG5/ABCG8 结构为理解甾醇转运和导致谷甾醇血症的突变的破坏性影响提供了一个机制框架（见 615460）。

▼ 测绘

伯格等人（2000）在染色体 2p21 上标记 D2S177 和 D2S119 之间鉴定了 ABCG8 和 ABCG5 基因。这 2 个基因以头对头的方向串联排列，间隔 374 个碱基对。

▼ 分子遗传学

谷甾醇血症1

Berge 等人在患有 sitosterolemia-1（STSL1; 210250）和 STSL2（618666）的患者中（2000）分别鉴定出 ABCG8 基因中的多个突变和 ABCG5 基因中的 1 个突变。ABCG8 基因中的所有突变均呈纯合性或复合杂合性，与该疾病的常染色体隐性遗传性质一致。鉴定出无义突变和错义突变。伯格等人（2000）从他们的数据中得出结论，ABCG5和ABCG8通常合作限制肠道吸收并促进甾醇的胆汁排泄，并且这些转运蛋白的突变形式容易导致甾醇积累和动脉粥样硬化。

卢等人（2001）提供了一个非常大的多种族谷甾醇血症患者队列的分子缺陷的详细特征。37 个家庭中的所有受影响个体均携带 ABCG5 或 ABCG8 突变，但两者均未携带突变。临床上，没有明显的特征可以区分 sterolin-1 和 sterolin-2 突变的个体。作者认为，这两种蛋白质要么充当功能性异二聚体，要么沿着调节膳食甾醇吸收的途径紧密耦合。因此，任何甾醇的完全丧失都会导致功能缺陷。假设携带 1 个 ABCG5 拷贝和 1 个 ABCG8 拷贝突变的个体可能没有谷甾醇血症，因为预计他或她具有 25% 或更多功能正常的甾醇。与这种解释一致，先证者的专性杂合父母似乎没有表现出任何临床或生化特征，尽管他们被预测有 50% 功能正常的固醇。所有日本先证者似乎仅在 ABCG5 基因上发生突变；然而，ABCG5 突变并不仅限于日本人。尽管仅存在 1 个已知的近亲结婚，但 2 个基因座周围的信息标记具有非常高的纯合度，并且有连锁不平衡的证据。ABCG5 突变不仅限于日本人。尽管仅存在 1 个已知的近亲结婚，但 2 个基因座周围的信息标记具有非常高的纯合度，并且有连锁不平衡的证据。ABCG5 突变不仅限于日本人。尽管仅存在 1 个已知的近亲结婚，但 2 个基因座周围的信息标记具有非常高的纯合度，并且有连锁不平衡的证据。

Melenotte 等人在一位 59 岁的科西嘉女性中发现了谷甾醇血症并伴有血液学表现（2014）鉴定了 ABCG8 基因中无义突变的纯合性（Q302X; 605460.0011）。

在家族性高胆固醇血症中的作用

田田等人（2019）分析了 487 名符合日本家族性高胆固醇血症（FH）临床诊断标准 3 项中的 2 项的患者：（1） LDL-C 等于或高于 180 mg/dL；（2）腱黄色瘤；（3）患者二级亲属中有 FH 或早发冠状动脉疾病（CAD）家族史。他们鉴定出 276 名患者（57%）存在 1 个 FH 基因突变（LDLR，606945；PCSK9，607786；或 APOB，107730），而 156 名患者（32%）没有致病突变。37 例（8%）无 FH 基因突变的患者中发现 ABCG5 或 ABCG8 突变；37 名患者中有 3 名患有谷甾醇血症（0.8%），并伴有双等位基因突变。18名患者（4%）存在FH基因突变以及ABCG5或ABCG8突变，被指定为ABCG5/8寡基因FH组。ABCG5/8 寡基因 FH 组突变患者的 LDL-C 显着高于仅 FH 基因突变的患者（266 vs 234 mg/dl，p 小于 0.05）。田田等人（2019）得出结论，ABCG5 或 ABCG8 的突变至少会导致部分 FH，并可能因 LDL-C 升高而加剧 FH。

里斯坎普等人（2020）对 3,031 名因家族性高胆固醇血症转诊的患者进行了下一代测序。对多个基因进行了测序，包括 LDLR、APOB、PCSK9、ABCG5 和 ABCG8。FH患者中可能杂合致病性突变的频率各不相同，从346名LDLR突变患者（11.42%）到48名ABCG8突变患者（1.48%）和29名ABCG5突变患者（0.96%）。与 LDLR 突变携带者相比，可能致病性 ABCG5 或 ABCG8 突变的杂合携带者的 LDL-C 水平显着降低（6.2 +/- 1.7 vs 7.2 +/- 1.7 mmol/L，P 小于 0.001）。与 Tada 等人相反。Reeskamp 等人（2019）发现，携带 ABCG5 或 ABCG8 突变以及另一个 FH 基因突变的患者 LDL-C 水平较高。

易患胆结石病

布赫等人（2007）在几个患者队列中鉴定了 ABCG8 基因（D19H; 605460.0009）中与胆结石疾病相关的 SNP（rs11887534）（rs11887534）。

▼ 动物模型

雷帕等人（2002）提出了肝脏 X 受体直接控制 ATP 结合框甾醇转运蛋白 Abca1、Abcg5 和 Abcg8 的证据（LXRA, 602423; LXRB, 600380）。通过对正常小鼠切片进行原位定位，他们发现Abcg5和Abcg8的表达定位于肝脏的肝细胞，并且在整个肝小叶中呈现均匀分布；在空肠切片中，仅在绒毛内壁的肠细胞中检测到表达。相比之下，Abca1 的表达主要在固有层中发现，偶尔在肠上皮细胞中表达。在喂食胆固醇或其他 Lxr 激动剂的正常小鼠中，Abcg5/g8 和 Abca1 的肝脏和空肠染色强度增加。胆固醇喂养导致 Lxrb 缺失小鼠中 Abcg5 和 Abcg8 的上调，但在 Lxra 缺失或双敲除小鼠中则不然。表明该模型中 Abcg5/g8 的甾醇上调需要 Lxra。在大鼠肝癌细胞系中，Abcg5/g8 基因的 Lxr 依赖性转录具有放线菌酮抗性，表明这些基因直接受肝脏 X 受体调节。雷帕等人（2002）得出的结论是，数据提供证据表明 Abca1、Abcg5 和 Abcg8 在吸收性肠上皮细胞中表达，并且所有 3 种 ABC 转运蛋白都在调节肠道胆固醇流动中发挥作用。

在 Abcg5/Abcg8 缺陷小鼠中，Yang 等人（2004）证明植物甾醇的积累会扰乱肾上腺中的胆固醇稳态，使其胆固醇含量减少 91%。尽管胆固醇水平非常低，但胆固醇合成或脂蛋白受体表达没有代偿性增加。在接受依折麦布治疗的小鼠中，肾上腺胆固醇水平恢复到接近正常水平，依折麦布可以阻止植物甾醇的吸收。在培养的肾上腺细胞中，豆甾醇而非谷甾醇抑制 SREBP2（600481）加工并减少胆固醇合成；在基于细胞的报告基因检测中，豆甾醇还能激活肝脏 X 受体。杨等人（2004）得出的结论是，选定的膳食植物甾醇通过影响脂质代谢的 2 个关键调节途径来破坏胆固醇稳态。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 谷甾醇血症 1
ABCG8，TRP361TER

Berge 等人在一位患有谷甾醇血症（STSL1; 210250）的德国瑞士患者中首次被描述患有这种疾病（Bhattacharyya 和 Connor, 1974）（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 1083 处鉴定出纯合的 G 到 A 转变，导致 trp361 到 ter（W361X）取代。患者的胆固醇为 195 mg/dl。

在对谷甾醇血症患者的多种族队列研究中，Lu 等人（2001）发现 ABCG8 基因的 49 个突变等位基因中有 19 个携带 trp361-to-ter 突变。

里斯等人（2005）在 2 名不相关的谷甾醇血症患者中鉴定出 W361X 突变的纯合性。1 例患者出现术后出血倾向和黄色瘤。两人都有轻度溶血性贫血伴网织红细胞增多以及血小板体积增加的证据。里斯等人（2005）指出，该表型让人想起所谓的地中海口细胞增多症/巨血小板减少症（见210250），结果表明这些血液学特征是谷甾醇血症表现的一部分，可能是由于红细胞和血小板中膜脂含量异常所致。

.0002 谷甾醇血症 1
ABCG8，GLY574ARG

Berge 等人在一名患有谷甾醇血症（STSL1; 210250）的美国阿米什患者中（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 1720 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致 gly574 到 arg（G574R）的取代。该患者13岁时死于冠状动脉疾病。该患者是 Beaty 等人研究的广泛阿米什血统的先证者（1986）以及 Kwiterovich 等人，1981。

Solca 等人在一位患有谷甾醇血症的瑞士女性中发现了典型的黄色瘤以及二尖瓣和主动脉瓣疾病（2005）鉴定了 ABCG8 基因中 G574R 突变的纯合性。对这名患者和 2 名具有相同突变的阿米什-门诺派患者的扩展单倍型分析显示，瑞士患者和 1 名阿米什-门诺派患者具有相同的 SNP，而 2 名阿米什-门诺派患者之间存在微小差异。索尔卡等人（2005）得出结论，阿米什门诺派人群中的 G574R 突变起源于 250 多年前的欧洲。

.0003 谷甾醇血症 1
ABCG8，TYR658TER

Berge 等人在一名 8 个月大的患有谷甾醇血症（STSL1; 210250）的美国白人中进行了研究（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 1974 处发现了 C 到 G 的颠换，导致 tyr658 到 ter 的取代。该孩子是 W361X 突变复合杂合子（605460.0001）。低胆固醇饮食使胆固醇从 800 毫克/分升降至 151 毫克/分升。

.0004 谷甾醇血症 1
ABCG8, ARG263GLN

Berge 等人在一名患有谷甾醇血症（STSL1；210250）的中国儿童中进行了研究（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 788 处发现了 G 到 A 的转变，导致 arg263 到 gln 的取代。另一个等位基因在核苷酸 547 处删除了 C，导致在密码子 191（605460.0005）处终止。孩子的胆固醇为 556 mg/dl。

.0005 谷甾醇血症 1
ABCG8，1-BP DEL，547C

讨论 Berge 等人在谷甾醇血症（STSL1; 210250）患者的复合杂合状态下发现的 ABCG8 基因（547delC）中的 1-bp 缺失（2000），参见 605460.0004。

.0006 谷甾醇血症 1
ABCG8, ARG412TER

Berge 等人在一名患有谷甾醇血症的美国白人儿童中（STSL1；210250）（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 1234 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg412 到 ter 的取代。该孩子是 W361X 突变（605460.0001）的复合杂合子。通过低胆固醇饮食，孩子的胆固醇从 375 毫克/分升降至 201 毫克/分升。

.0007 谷甾醇血症 1
ABCG8, LEU596ARG

Berge 等人在一名患有谷甾醇血症的美国白人儿童中（STSL1；210250）（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 1787 处发现了 T 到 G 的颠换，导致 leu596 到 arg 的取代。另一个等位基因未发现突变。通过低胆固醇饮食，孩子的胆固醇从 753 毫克/分升降至 106 毫克/分升。

.0008 谷甾醇血症 1
ABCG8，PRO231THR

Berge 等人在一名患有谷甾醇血症的墨西哥裔美国人患者中（STSL1；210250）（2000）在 ABCG8 基因的核苷酸 691 处发现了 A 到 C 的颠换，导致 pro231 到 thr 的取代。该患者是 arg412-to-ter 突变（R412X；605460.0006）的复合杂合子。患者的 LDL 胆固醇从 380 mg/dl 降至 280 mg/dl。

.0009 胆囊疾病 4
ABCG8、ASP19HIS

布赫等人（2007）在 ABCG8 基因中发现了一个 SNP（rs11887534），这是一个 G 到 C 的颠换，对应于 asp19 到 his（D19H）的替换，在 3 项重复研究中与胆结石（GBD4; 611465）显着相关。在对 280 名受影响个体和 360 名对照者进行的初步全基因组筛查小组中，作者鉴定了 235 个重要的 SNP，包括 D19H。对另外 1,105 名受影响个体进行的后续研究复制了 D19H 的疾病关联（Bonferroni 校正后 p = 4.1 x 10（-9）、1.1 x 10（-4））。在 728 名德国人中实现了额外的显着复制（p = 2.8 x 10（-7））。在完整的德国样本中，杂合和纯合 H 等位基因携带者的总体比值比分别为 2.2 和 7.1，相当于约 11% 的群体风险。

.0010 谷甾醇血症 1
ABCG8，SER107TER（rs137854891）

在 4 名患有谷甾醇血症的 Schmiedeleut（S-leut） Hutterite 个体中（STSL1; 210250），Chong 等人（2012）在 ABCG8 基因的核苷酸 320 处鉴定出纯合的 C 到 G 转变，导致密码子 107（S107X）处发生 Ser-to-ter 取代。所有 4 名个体（2 名青少年同胞和 2 名成年同胞）的谷甾醇水平均升高（4.29-19.0 毫克/100 毫升）。该突变是在美国 1,644 名 S-leut Hutterites 中对导致常染色体隐性遗传疾病的突变进行携带者筛查时发现的。这种突变是哈特派人群特有的，在 127 名筛查个体中发现了杂合性，在 1,515 名筛查个体中发现了 4 例纯合性，因此哈特派中的携带频率为 0.084，即 12 人中就有 1 人。

.0011 谷甾醇血症 1
ABCG8，GLN302TER

Melenotte 等人在一位 59 岁的科西嘉女性中患有谷甾醇血症 1（STSL1；210250），她患有过早动脉粥样硬化性疾病和溶血性贫血并伴有巨血小板减少症（2014）在 ABCG8 基因中鉴定出纯合 c.904C-T 转换（c.904C-T, NM_022437.2），导致 gln302 到 ter（Q302X）取代。